Metformine - Toxicologie.org

Toxicologie behandelinformatie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Metformine
Deze monografie behandelt specifiek de intoxicatie met metformine vanwege de mogelijk
gepaard gaande lactaatacidose. Intoxicaties met andere orale antidiabetica zijn gezamenlijk
beschreven in de monografie: orale antidiabetica.
Algemeen
Metformine is een oraal bloedglucoseverlagend middel, behorend tot de biguaniden.
Metformine verbetert de insulinegevoeligheid in de lever (onderdrukking van de
gluconeogenese) en in de skeletspier (toename van de glucose-absorptie). Daarnaast stimuleert
metformine de intracellulaire glycogeensynthese. Metformine is geïndiceerd bij Diabetes
mellitus (type 2), vooral bij overgewicht (QI>27). Het wordt gedoseerd als monotherapie of in
combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen of insuline. Metformine verhoogt de
insulineconcentratie niet. Het gebruik van metformine is gecontraïndiceerd bij een kreatinine
klaring van <30 ml/min. Er is een mogelijke interactie tussen metformine en het gebruik van
jodiumhoudende röntgen contrastmiddelen. De fabrikant adviseert metformine 48 uur vóór
onderzoek waarbij röntgen contrast wordt gebruikt te staken en 48 uur na het onderzoek weer
te starten.
Preparaten
Metformine (hydrochloride) (Glucophage®) tablet 500mg, 850 mg, tablet filmomhuld 1000mg.
Gereguleerde afgifte (NIET in Nederland): Glucophage XR Extended release, 500, 750
en1000mg) verkrijgbaar.
Generiek: tablet 500mg, 850mg, 1000mg, verschillende fabrikanten
Combinatiepreparaten: o.a. metformine/glibenclamide (Glucovanc®), metformine/rosiglitazon
(Avandamet®), metformine/pioglitazon.
Therapeutische dosis
Diabetes Mellitus (type 2): Aanvankelijk 500-850mg 2-3x per dag. Max. 1000mg 3 x per dag.
Toxische dosis
Er is geen eenduidige relatie tussen de metforminespiegel, toxiciteit en mortaliteit (1, 2). Hoge
metforminespiegels in aanwezigheid van co-morbiditeit, zoals ernstige nierfunctiestoornis,
levercirrose, CVA of sepsis hebben wel een negatief prognostische waarde. Vooral indien
gepaard met een lactaatacidose (mortaliteit tot 50%).
Antidotum
Er is geen specifiek antidotum tegen metformine.
Kinetiek
Absorptie
Tmax
Metformine wordt na orale toediening onvolledig geabsorbeerd. De
biologische beschikbaarheid is 50-60%. De opname is traag (6 uur).
Voedsel en hogere doses kunnen de absorptie verlagen en vertragen.
Voor preparaten met gereguleerde afgifte en metformine drank (niet in
Nederland verkrijgbaar) gelden andere waarden.
De maximale concentratie wordt bij een gewoon preparaat in ca 1 - 3
uur bereikt, en bij een preparaat met gereguleerde afgifte na 4 - 8
(gemiddeld 7) uur. Voedsel verlengt de Tmax.
Monografie Metformine – versie 1 – 30 september 2007
Pagina 1 van 5
Toxicologie behandelinformatie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Vd
Metformine gedraagt zich volgens multicompartiment kinetiek.
Afhankelijk van de studie opzet variëren de gevonden verdelings
volumina van ca. 60 tot 1950 L
Eiwitbinding
Verwaarloosbaar. Metformine lijkt zich te binden aan de erytrocyten.
De halfwaarde tijd van metformine in volbloed is namelijk veel hoger
dan die in serum/plasma.
Eliminatie
Metformine wordt via tubulaire secretie bijna volledig onveranderd met
de urine uitgescheiden. Deze renale klaring is ca. 450-540 ml/min (ca.
3,5 keer de kreatinineklaring van een gezonde volwassene).
Halfwaardetijd
De plasma eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ca. 1,5 - 6,2 uur. De
terminale plasma halfwaardetijd bedraagt ca. 24 uur als gevolg van
redistrbutie. Bij nierfunctiestoornissen is de halfwaardetijd aanzienlijk
verlengd. Bij normale nierfunctie is 90% binnen 24 uur uit het plasma
geklaard.
Klinisch beeld
Acute intoxicatie
De meeste acute metformine (mono-) intoxicaties verlopen mild tenzij er sprake is van ernstige
nierfunctiestoringen. Klinische symptomen treden pas na enkele uren op. De meeste patiënten
klagen over buikpijn en misselijkheid. Andere gemelde symptomen zijn o.a.: braken, trillen,
buikkrampen, diarree, bewustzijnsdaling, agitatie, hypotensie, bradycardie, tachycardie,
tachypneu, hyperpneu en visusstoornissen.
Indien een metformine-intoxicatie gepaard gaat met een (type B) lactaatacidose (voor
kenmerken zie overige diagnostiek) is de prognose een stuk slechter. Metformine leidt onder
normale condities niet tot hypoglycemie. Indien echter ook andere antidiabetica of insuline
zijn toegediend, er sprake is van ernstige leverfunctiestoornissen of excessieve inname van
alcohol kan hypoglycemie wel optreden.
Chronische intoxicatie
Bij normaal therapeutisch gebruik treedt in zeldzame gevallen een levensbedreigende
lactaatacidose op. Het risico hierop is zonder co-morbiditeit niet verhoogd (1, 2). Bij met name
nierfunctiestoornissen is het risico op lactaatacidose groter. Eerste symptomen van
metformine-intoxicatie tijdens therapeutisch gebruik zijn misselijkheid en diarree (zie ook
lactaatacidose).
Differentiaaldiagnose
De ernst van de metformine-intoxicatie hangt af van de serumlactaatconcentratie en de pH.
Andere oorzaken van, of risicofactoren op, lactaatacidose zijn o.a. : sepsis, hartfalen, ernstige
nierfunctiestoornissen, chronisch longlijden en hoge leeftijd. Vanwege de buikklachten en
verhoogd lactaat wordt een metformine intoxicatie vaak gemist en in eerste instantie geduid
als “darmischemie”.
Co-morbiditeit
Congestief hartfalen, nierfunctiestoornissen, leverfunctiestoornissen, alcoholmisbruik.
Monografie Metformine – versie 1 – 30 september 2007
Pagina 2 van 5
Toxicologie behandelinformatie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Alcohol verlaagt significant het metabolisme van lactaat en van de biguaniden. Andere
bloedglucoseverlagende middelen (oa. sulfonylureumderivaten of insuline) kunnen samen
resulteren in (ernstige) hypoglykemie.
Bloedspiegelbepaling
Het bepalen van de metformine-serumconcentratie is bij acute intoxicaties alleen zinvol om de
diagnose te bevestigen. Het klinische beeld en de serumlactaatspiegel dienen als leidraad voor
het bepalen van de ernst van de intoxicatie en het te volgen beleid. Bij verdenking op
chronische intoxicatie door bv Münchhausen (by proxi) of verslechterde nierfunctie kunnen
metformine bepalingen ook zinvol zijn.
Benodigd voor het bepalen van de metformine concentratie:
medium
:
0,5 ml serum
methode
:
HPLC
bepalingsduur
:
ca. 120 min.
therapeutische waarden
:
0.1 - 4 mg/l
toxische waarden
:
geen absolute relatie tussen concentratie en
toxiciteit bekend. Toxische waarden van 45-70
mg/l zijn gerapporteerd
Overige diagnostiek
Serumlactaatconcentratie, kreatinine, pH, elektrolyten (natrium, kalium, chloride,
bicarbonaat), bloedglucose. Bepaal bij een aniongap het lactaat om de lactaatacidose te
bevestigen.
Lactaatacidose
Per definitie bij: serumlactaat > 5mmol/l en pHart < 7,35.
Een lactaat (melkzuur)-acidose ontstaat door verhoogde productie of gestoorde klaring van
lactaat. Bij type B lactaatacidose vindt lactaatvorming en verandering van het metabolisme
plaats in aerobe omstandigheden. Dit in tegenstelling tot type A, waar lactaat wordt gevormd
ten gevolge van hypoxie in de weefsels. De lactaatacidose bij acute metformine-intoxicatie
(type B) kan na 4-9 uur optreden. Het gebruik van alcohol kan de lactaatacidose versterken.
Biguanides leiden tot lactaatverhoging via remming van glucoseproductie, via remming van de
mitochondriale functie en via lactaat productie in darm en perifere weefsels. Daardoor heeft
het een negatief inotroop effect wat uiteindelijk kan leiden tot een cardiovasculaire collaps.
(Hierbij kan lactaatacidose type A ontstaan). Lactaat wordt met de urine uitgescheiden en
deels in de lever gemetaboliseerd. Tevens verlagen biguanides de uitscheiding van lactaat via
invloed op nier en lever.
Klinische symptomen passend bij lactaatacidose zijn: agitatie, verwarring, afwezigheid van
cornea reflexen, gefixeerde gedilateerde pupillen, lethargie, hypothermie, insulten en coma.
Snelle, diepe ademhaling, pulmonale hypertensie, tachycardie, hypotensie en myocardischemie
zijn ook gemeld.
Therapie
Monografie Metformine – versie 1 – 30 september 2007
Pagina 3 van 5
Toxicologie behandelinformatie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
1.
Ondersteunende maatregelen
Bewaken vitale functies. Correctie van: hypoxie, hemodynamische instabiliteit, elektrolyten en
dehydratie. Infuusvloeistoffen met lactaat zijn gecontraïndiceerd. Vasopressoren als dopamine
en noradrenaline moeten adequaat worden gedoseerd omdat zij bij overdosering gemakkelijk
tot verhoogde lactaatproductie in skeletweefsels en darm kunnen leiden.
2.
Absorptievermindering
Bij acute intoxicaties (TS) is toedienen van actieve kool geïndiceerd. Bij inname van grote
hoeveelheden van een preparaat met vertraagde of gereguleerde afgifte moet totale
darmlavage worden overwogen, zeker indien er sprake is van co-morbiditeit.
3.
Correctie bloedglucose
In geval van een verlaagde bloedglucose, meestal bij co-ingestie van andere
bloedglucoseverlagende middelen, is glucose 50% geïndiceerd.
4.
Eliminatieversnelling
Hemodialyse is zinvol ter behandeling van de lactaatacidose. Metfomine wordt ook
uitgedialyseerd (tot 170ml/min). Indien de conditie van de patiënt hemodialyse niet toestaat is
continue venoveneuze hemofiltratie (CVVH) te overwegen (klaring tot 50ml/min).
Na dialyse bij intoxicatie of accumulatie door een nierfunctiestoornis kan redistributie van
metfomine optreden. Bij hoge metfomine spiegels zonder co-morbiditeit is dialyse niet
geïndiceerd.
5.
Observatie
Het ontstaan van een lactaatacidose kan enkele uren duren. Bij een bewezen metformine
intoxicatie met geen tot milde symptomen wordt aanbevolen de patiënt tot minimaal 8 uur na
inname te observeren.
Correctie pH bij lactaatacidose (deels controversieel)
Serum pH > 7.1: geen correctie. pH <7.1: Natriumbicarbonaat 8,4% kan worden overwogen; er
is echter nooit reductie in mortaliteit aangetoond. Risico’s van pH correctie met bicarbonaat
zijn: verhoogde CO2 productie, intracellulaire acidose, verdere depressie van cardiac output,
afname van geïoniseerd calcium, afname van arterieel pO2, stijging van lactaat en hoge
natrium belasting.
Doseringen natriumbicarbonaat:
Start dosis
Vervolgdoses*
(in 4-8 uur)
Per kg
Patiënt 70kg
Variabel tot:
Max./dag
mmol
1
70
300
300
Milligram
84
5880
25200
25200
Opl. 1,4 %
6ml
420ml
1800ml
1800ml
Opl .4,2%
2ml
140ml
600ml
600ml
Opl. 8,4%
1ml
70ml
300ml
300ml
* Toedienen onder frequente monitoring van: pH, bicarbonaat, bloedgas, serum natrium, serum
kalium, chloride, kreatinine en hart (ECG). Afhankelijk van bovenstaande waarden,
bijwerkingen en klinisch beeld vervolgdosering bepalen.
Cave: bloeddrukdaling en vermindering cardiac output. Let op natriumbelasting bij grote
volumina natriumbicarbonaat en doorschieten bicarbonaat tot metabole alkalose.
Monografie Metformine – versie 1 – 30 september 2007
Pagina 4 van 5
Toxicologie behandelinformatie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Niet bewezen of controversiële therapieën
Continu Insuline + thiamine
Behandeling met een continu infuus insuline (40IE/24 uur). Insuline bevordert de
defosforilering van de enzymen pyruvaatdehydrogenase en glycogeensynthetase. Dit stimuleert
mogelijk de glycogeenproductie waardoor de lactaatproductie zou worden geremd. Er is geen
informatie over de klinische relevantie en/of meerwaarde bekend.
Thiamine (vit. B1) zou mogelijk het pyruvaatmetabolisme verder kunnen bevorderen. Bij een
deficiëntie van vitamine B1 wordt pyruvaat omgezet in lactaat. Dosering bij deficiëntie: tot
100mg (bolus of verdeeld) iv of subcutaan. Dosering bij metformine intoxicatie en klinische
relevantie: onbekend.
Auteurs
J.W.F. Uges
E.M. Westerman
D.J. Touw
Literatuur
1. Stades AME et al. Metfomin and lactic acidosis: cause or coincidence – A review of case
reports. J Int Med 2004; 255:179-187
2. Salpeter S. et al. Risk of fatal and non-fatal lactic acidosis with metformin use in type 2
diabetes melitus [Cochrane review]. The Cochrane Library. Issue 3.
3. Ellenhorn e.a. Ellenhorn’s Medical Toxicology 3nd Ed. 2004, p. 965-968
4. Ellenhorn e.a. Ellenhorn’s Medical Toxicology 2nd Ed. 1997; p.1579 - 1584
5. KNMP. Informatorium Medicamentorum 2006, pagina 377-378.
6. Meulenbelt e.a. Behandeling van acute vergiftigingen 1996, pagina 92 - 95.
7. Micromedex® (sodium bicarbonate). geraadpleegd: 21-08-2007
8. de Pont ACJM et al. Een fatale auto-intoxicatie met metformine. NtvG 2007;151(17):981984
Bijlagen
Geen
Revisie
Geen.
Monografie Metformine – versie 1 – 30 september 2007
Pagina 5 van 5