IPBF Publ 3 NL.qxp

INTERSTITIËLE CYSTITIS EN MAAGDARMZIEKTEN
Joop P van de Merwe
Afdelingen Immunologie en Interne Geneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam
Veel patiënten met interstitiële cystitis (IC) hebben
maagdarmklachten. Tabel 1 laat de resultaten zien van
een enquête in de VS waarbij aan meer dan 6000 ICpatiënten werd gevraagd welke ziekten ze nog meer
hadden, aangevuld met eigen gegevens over IC en het
syndroom van Sjögren. De maagdarmziekten uit de
lijst worden verderop besproken. Geneesmiddelen
vormen ook een belangrijke oorzaak van maagdarmproblemen, met name bepaalde pijnstillers/
ontstekingsremmers. Ook dit wordt besproken.
Tabel 1. Voorbeelden van bijkomende diagnosen bij patiënten
met interstitiële cystitis (IC) in vergelijking met de bevolking.
A
prevalentie (%)
diagnose
IC
allergie
prikkelbare darm syndroom
gevoelige huid
fibromyalgie
chronisch vermoeidheidssyndroom
migraine
astma
ziekte van Crohn of colitis ulcerosa
lupus erythematodes disseminatus
syndroom van Sjögren
40,6
25,4
22,6
12,8
7,7
18,8
9,2
7,3
1,7
8,0
bevolking
B
Figuur 1. Voorbeelden van de ziekte van Crohn, de
gestreepte gebieden stellen aangetaste darmgedeelten voor.
A: van het laatste deel van de dunne darm en eerste stuk van
de dikke darm (caecum). B: van de dunne darm met ”skip
lesies” in de dikke darm (zie de tekst voor verdere uitleg).
22,5
2,9
10,6
3,2
8,5
18,0
6,1
0,07
0,05
0,6
Ontsteking
Bij onderzoek onder de microscoop zitten er in het
ontstoken darmweefsel veel lymfocyten en vaak
granulomen. Granulomen zijn ophopingen van
bepaalde cellen die normaal niet in het weefsel
voorkomen, omgeven door lymfocyten. Lymfocyten
zijn bepaalde witte bloedcellen. De ontsteking is
aanwezig in alle lagen van de darm. Het slijmvlies is
vaak gezwollen (oedeem) en gestuwd door verwijde
bloedvaatjes en er kunnen zweren voorkomen.
Ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een chronische darmontsteking.
Als ze alleen in het laatste deel van de dunne darm
voorkomt, het zgn. terminale ileum, wordt ze ook
ileïtis terminalis genoemd en als ze in de dikke darm
(colon) voorkomt, spreekt men ook van Crohn’se
colitis (zie Figuur 1). Normale darmgedeelten worden
vaak afgewisseld door zieke gedeelten, zgn. skip
lesies. De ziekte kan ook in dunne èn dikke darm
voorkomen en soms in andere darmgedeelten. Daarnaast hebben veel patiënten fistels, fissuren of
abcessen, vaak bij de anus. Fistels zijn gangetjes in het
weefsel tussen holten van twee organen, bv. darmdarm, darm-blaas, darm-vagina of darm-buitenwereld.
Fissuren zijn scheurtjes in het slijmvlies en abcessen
met pus gevulde gaten in het weefsel. De ontsteking
kan leiden tot bindweefselvorming (fibrose) en
vernauwing (stenose) van gedeelten van de darm.
Symptomen
De ziekte begint nogal eens sluipend en de tijd tussen
de eerste symptomen en de diagnose is vaak 4 jaar. Als
de ziekte alleen in de dunne darm aanwezig is, bestaan
de symptomen vaak uit buikkrampen (vooral na het
eten), vermagering en brijachtige ontlasting. Als de
ziekte in de dikke darm zit, is er vaak bloed bij de
ontlasting. Patiënten met de ziekte van Crohn hebben
Table 2. Mogelijke uitingen van de ziekte van Crohn buiten
de darmen (zie tekst voor verdere uitleg)
extra-intestinale symptomen
-
Dr. J.P. van de Merwe, internist-immunoloog
Erasmus MC
Afdelingen Immunologie en Interne Geneeskunde
Postbus 2040
3000 CA Rotterdam
e-mail: j.vandemerwe@erasmusmc.nl
-
© 2006 J.P. van de Merwe
1
pyoderma gangraenosum
erythema nodosum
aften
oogontstekingen: hoornvlies (conjunctivitis), iris
(iridocyclitis of uveïtis anterior), sclera (scleritis)
scleroserende cholangitis (ontsteking van galgangen)
gewrichtsontsteking (vnl. grote gewrichten, asymmetrisch)
sacroiliïtis (bekken-rug) en spondylitis (wervels)
spondylitis ankylopoietica (ziekte van Bechterew)
IPBF Publ 03 NL - 19.01.2006 12:00
vaak, om verschillende redenen, bloedarmoede, bv.
door chronisch bloedverlies, de ontsteking zelf of door
vitamine B12-tekort als het laatste stuk van de dunne
darm is aangetast. Er kunnen ook verschijnselen
voorkomen buiten de darmen, zgn. extra-intestinale
symptomen (zie Tabel 2).
Extra-intestinale symptomen
Pyoderma gangraenosum is een zwerende huidontsteking die niet wordt veroorzaakt door bacteriën.
De afwijking kan zeer hardnekkig zijn en wordt vooral
gezien bij ernstige vormen van de ziekte van Crohn of
colitis ulcerosa (zie verder).
Erythema nodosum (EN) is een ontsteking van
onderhuids weefsel, meestal aan de voorzijde van de
onderbenen. EN komt ook voor bij andere ziekten
zoals tuberculose, sarcoïdose, infecties en als reactie
op bepaalde geneesmiddelen.
Oogontstekingen kunnen voorkomen van het hoornvlies (conjunctivitis), iris (iridocyclitis of uveïtis
anterior) of van de oogbol (scleritis).
Artritis (gewrichtsontsteking) wordt gezien bij de
ziekte van Crohn, vooral bij ziekte in de dikke darm,
en bij colitis ulcerosa. Het betreft vooral grote
gewrichten zoals de enkel of knie, meestal éénzijdig.
Spondylitis ankylopoietica (ziekte van Bechterew) is
een ontsteking van de gewrichten van het bekken en de
wervelkolom. De heupen en schouders kunnen er ook
bij zijn betrokken, andere gewrichten zijn minder
gebruikelijk. Mensen met de ziekte van Crohn of
colitis ulcerosa hebben meer kans op de ziekte.
A
Figuur 2. Voorbeelden van verschillende vormen van colitis
ulcerosa, de gestreepte gebieden stellen aangetaste delen
van de darm voor. A: alleen van het rectum (proctitis
ulcerosa). B: van de gehele dikke darm (zie tekst).
gedeelten (zie Figuur 2). De ziekte begint vaak
plotseling en leidt meestal niet tot bindweefselvorming
met vernauwingen of fistels.
Ziekteverschijnselen
De belangrijkste verschijnselen van CU zijn rectaal
bloedverlies, diarree, koorts, buikpijn en vermagering.
Er kunnen wisselend perioden zijn met ziekteverschijnselen en perioden zonder klachten.
De ontsteking zit vnl. in de slijmvliezen en niet door de
gehele darmwand zoals bij de ziekte van Crohn.
Fistels en granulomen zijn zeldzaam. Ook bij CU
kunner er extra-intestinale verschijnselen voorkomen.
De oorzaak van CU is niet bekend. De behandeling
lijkt veel op die van de ziekte van Crohn.
Oorzaak
De oorzaak van de ziekte van Crohn is niet bekend.
De ziekte komt bij ongeveer 1 op 10.000 mensen voor,
even vaak mannen als vrouwen. Regelmatig komt er
meer dan één patiënt in een familie voor. Er is geen
aanwijzing dat de ziekte besmettelijk is.
Prikkelbare darm syndroom
Prikkelbare darm syndroom (PDS) is geen ontsteking
maar vooral een fucctiestoornis van de darm. Oude
namen zijn spastische darm of spastische colitis. De
laatste naam is misleidend omdat ontsteking ontbreekt.
De afwijking van de dikke darm betreft vooral de
bewegingen en een verhoogde gevoeligheid voor pijn.
De verschijnselen zijn onregelmatige ontlasting en
buikpijn. Er worden 4 vormen onderscheiden op basis
van de belangrijkste klacht: 1. buikpijn 2. verstopping
3. afwisselend verstopping en diarree en 4. diarree.
Meestal gaat het om de vormen 1-3. PDS komt bij
15% van de bevolking voor en 25% hiervan zoekt
hiervoor medische hulp. PDS begint meestal op
volwassen leeftijd en wordt 4x vaker bij vrouwen dan
bij mannen vastgesteld.
Behandeling
De ziekte van Crohn wordt behandeld met ontstekingsremmers, variërend van prednison, sulfasalazine en
azathioprine tot moderne middelen die TNF-α
remmen. TNF-α is de afkorting van tumor necrosis
factor, een natuurlijke stof in ons lichaam die een
cruciale rol speelt bij het opwekken van ontsteking.
Als er vernauwingen in de darm zijn door de
ontsteking, is de enige behandeling verwijdering van
het zieke stuk darm. In de praktijk is men hiermee
zeer terughoudend omdat de ziekte in elk stuk darm
kan terugkeren.
Ziekteverschijnselen
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa (CU) is een darmziekte die lijkt op de
ziekte van Crohn. CU komt alleen in de dikke darm of
in het rectum voor, maar nooit in andere darm-
IPBF Publ 03 NL - 19.01.2006 12:00
B
De diarree komt alleen overdag voor, is vaak maar een
beetje en kan erger worden door te eten en door
emotionele stress. Er is vaak slijm bij de ontlasting,
bloed hoort er niet bij (tenzij de verstopping aanleiding
2
heeft gegeven tot aambeien). De plaats en ernst van de
buikpijn kan variëren, soms zijn er perioden met
heftige krampen. De buikpijn kan erger worden door
eten of stress en verminderen door winden te laten
(flatulentie) en naar het toilet te gaan (defecatie). De
diarree en buikpijn bij PDS zijn vaak ‘s morgens het
ergste. Vaak moet men vooral ‘s morgens een aantal
keren achter elkaar naar het toilet. De buik is vaak
opgezet door de lucht in de darmen met als gevolg pijn
en flatulentie. 25-50% van de PDS-patiënten heeft ook
maagklachten in de vorm van een zwaar, vervelend
branderig gevoel (dyspepsie), misselijkheid en soms
zelfs braken. Ook voelt men vaak een druk op de blaas.
Tabel 3. Aanpassing van het dieet en gewoonten (lifestyle) als
behandeling van het prikkelbare darm syndroom
1. vezelrijke voeding
- voorbeelden: zemelen en andere voedingsvezels;
de hoeveelheid langzaam opvoeren en ruimdrinken
- vezels binden water: dunne ontlasting wordt vaster en
harde ontlasting wordt zachter
- bij 20% eerst een toename van de klachten, na een
aantal weken verbetering; de opgezette buik verbetert
vaak niet goed
2. ga bij aandrang zonder uitstel naar het toilet
probeer vaste tijden aan te houden om elke dag naar
het toilet te gaan, bv. na het ontbijt
3. dieet
klachten kunnen verergeren door koffie, sorbitol (een
kunstmatige zoetstof), melkproducten, bepaalde
groenten en vooral koolsoorten
Oorzaak
De oorzaak van PDS is waarschijnlijk een afwijking in
de aansturing van de darmen door de zenuwen.
Onderzoek van de darmen en het bloed laat geen
afwijkingen zien. De diagnose kan alleen worden
gesteld op basis van typische klachten en uitsluiting
van andere darmziekten.
4. verandering van slechte gewoonten
regelmaat is belangrijk bij het eten, activiteiten en
ontspanning; eet gezond en gevarieerd maar vermijdt
grote verschillen in de samenstelling en hoeveelheid
van het voedsel
Behandeling
5. diarree
zonodig loperamide 2 mg (Imodium®) om diarree te
voorkomen
De behandeling bestaat uit aanpassen van het dieet en
gewoonten (zie Tabel 3). De klachten kunnen per
periode wisselen maar PDS zelf leidt niet tot
complicaties. De verstopping geeft waarschijnlijk wel
meer kans op divertikels (uitstulpingen) in het laatste
deel van de dikke darm, het zgn. sigmoid. Deze
kunnen problemen geven als ze gaan ontsteken
(diverticulitis).
6. gas in de darmen
- eet langzaam en kauw geen kauwgum
- vermijdt drank met koolzuur en caffeïne
- vermijdt de zoetstof sorbitol
- eet geen koolsoorten
7. vermijdt zoveel mogelijk ontstekingsremmers van de
groep prostaglandinesyntheseremmers (zie de tekst
hierover verderop)
- deze groep geneesmiddelen veroorzaakt verstopping
- NB: hydroxychloroquine (Plaquenil®) en colchicine
behoren hier niet toe
Vergelijking tussen ziekte van Crohn, colitis
ulcerosa en prikkelbare darm syndroom
De belangrijkste verschillen tussen de ziekte van
Crohn, colitis ulcerosa en het prikkelbare darm
syndroom zijn samengevat in Tabel 4. Meestal is het
in de praktijk niet moeilijk om het onderscheid te
maken.
Tabel 4. Vergelijking van ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en prikkelbare darm syndroom
ziekte van Crohn
colitis ulcerosa
prikkelbare darm syndroom
kenmerken
ontsteking van dunne en/of
dikke darm, ”skip lesies”,
fistels
ontsteking van het slijmvlies van de
dikke darm of rectum
geen ontsteking
afwijkende functie van de
darm, m.n. de bewegingen
weefselonderzoek
afwijkingen alle darmlagen,
lymfocyten, granulomen
afwijking darmslijmvlies
granulocyten, geen granulomen
geen afwijkingen
buikpijn
brijachtige ontlasting, diarree
vermagering
bloedarmoede (vit. B12-tekort)
buikpijn
diarree
bloed en slijm bij de ontlasting
bloedarmoede (ijzertekort)
buikpijn
verstopping en/of diarree
slijm bij de ontlasting
opgeblazen buik
geen vermagering
‘s nachts geen diarree
ontstekingsremmers
ontstekingsremmers
geen
geen
geen
vezelrijke voeding; mijden van
bepaalde voedingsmiddelen
ziekte
verschijnselen
behandeling
dieet
3
IPBF Publ 03 NL - 19.01.2006 12:00
Pijnstillers/ontstekingsremmers
Er zijn veel soorten pijnstillende, ontstekingsremmende medicijnen. Aspirine is een bekend voorbeeld. Het behoort tot de zgn. prostaglandinesyntheseremmers (PSRs), een groep geneesmiddelen die bijwerkingen kan hebben op de darmen.
Er wordt onderscheid gemaakt tussen oude PSRs die
zowel het enzym cyclo-oxygenase-1 als cyclooxygenase-2 remmen (afgekort cox-1 en cox-2) en de
moderne PSRs die alleen cox-2 remmen (zgn.
selectieve cox-2 remmers of coxibs.
-
tromboxaan A2: geeft aggregatie (klontering) van
trombocyten (bloedplaatjes) en vaatvernauwing
prostacycline: bouwt maagslijmvlies op
prostaglandine E: versterkt de doorbloeding van de
nieren
Cox-2 wordt vooral gevormd door cellen die bij
ontstekingen zijn betrokken zoals monocyten,
macrofagen en endotheelcellen (de binnenste cellen
van bloedvaten).
fosfolipase A2
COX-1
constante vorming door meeste cellen
COX-2
bij ontsteking (monocyten, macrofagen, endotheelcellen)
tromboxaan A 2
prostacycline
prostaglandine E
prostaglandine I 2
prostaglandine E 2
trombocytenaggregatie
vaatvernauwing
opbouw maagdarmslijmvlies
doorbloeding
van de nieren
remming trombocyten-aggregatie
vaatverwijding
ontsteking
PSRs worden vaak NSAIDs genoemd, een afkorting
van de Engelse naam Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs, ontstekingsremmende geneesmiddelen die niet behoren tot de groep steroïden,
waarmee in dit geval alleen bijnierschorshormonen
worden bedoeld. Er zijn verschillende groepen
geneesmiddelen die feitelijk een NSAID zijn maar in
de praktijk verstaat men hier alleen de PSRs onder die
zowel cox-1 als cox-2 remmen. Wat de PSRs betreft,
spreekt men dus van NSAIDs (remmen cox-1 en cox2) en coxibs (remmen alleen cox-2).
Figuur 3. Schema van
het ontstaan van ontsteking en het niveau
waarop remmers van
de prostaglandinesynthese hun effect
uitoefenen; de blokjes
zonder tekst stellen
andere, niet nader
genoemde enzymen
voor
Cox-2 maakt uit het arachidonzuur o.a.:
- prostaglandine E2 (PGE2): geeft ontsteking
- prostaglandine I2 (PGI2): remt de aggregatie van
bloedplaatjes en geeft vaatverwijding
- prostaglandinen die een rol spelen bij het
compenseren van een verminderde nierfunctie
Tabel 5. Voorbeelden van pijnstillers/ontstekingsremmers
die de synthese van prostaglandinen remmen, ingedeeld op
basis van remming van cox-1 en/of cox-2 (zie tekst).
remming van
Tabel 5 laat namen (geen merknamen) zien van enkele
PSRs, ingedeeld naar welk cox-enzym ze remmen.1,2
Figuur 3 toont hoe ontstekingsverschijnselen ontstaan
en waar PSRs aangrijpen. Als een cel stukgaat komt er
uit de membraan, die bestaat uit fosfolipiden, de stof
arachidonzuur vrij. Arachidonzuur wordt dan door o.a.
de enzymen cox-1 of cox-2 omgezet in andere stoffen.
Cox-1, dat door de meeste lichaamscellen onder
normale omstandigheden voortdurend wordt gemaakt,
maakt uit arachidonzuur stoffen zoals:
cox-1 en cox-2
vooral cox-2
selectief cox-2
acetylsalicylzuur
indomethacine1
ibuprofen
naproxen
piroxicam
tenoxicam
tiaprofeenzuur2
diclofenac
meloxicam
nabumeton
rofecoxib3
celecoxib
valdecoxib3
etoricoxib
niet in Nederland:
lumiracoxib
parecoxib
1 kan IC-afwijkingen geven in de blaas van de rat
2 kan IC-achtige blaasproblemen veroorzaken bij de mens
3 uit de handel genomen door de fabrikanten
IICPN Publ 3 2004NL.PDF 02.03.2004:1550
IPBF Publ 03 NL - 19.01.2006 12:00
4
Voor ontstekingsremming is alleen remming van cox2 nodig. De NSAIDs remmen, zoals gezegd, zowel
cox-2 als cox-1. Naast de gewenste remming van de
ontsteking door cox-2 remming treden er daarom ook
ongewenste effecten (bijwerkingen) op door de cox-1
remming zoals remming van de aggregatie van bloedplaatjes en remming van de opbouw van het maagslijmvlies. Het gevolg is een gestoorde bloedstelping
en een vergrote kans op beschadiging van maagdarmslijmvlies zoals erosies (oppervlakkige beschadigingen) of ulcera (zweren). Deze combinatie van effecten (beschadiging van slijmvlies en gestoorde
bloedstelping) is buitengewoon ongelukkig en de oorzaak van maagdarmbloedingen.
bescherming tegen hart- en vaatziekten. Onlangs is
zelfs gebleken dat de NSAIDs ook een verhoogd risico
geven op hart- en vaatproblemen, vergelijkbaar met
dat van de coxibs. Hoewel de huidige studies elkaar
soms tegenspreken, lijkt het er wel op dat het risico op
hart- en vaatproblemen vooral aanwezig is als de
NSAIDs/coxibs dagelijks over een langere periode in
de hoogste dosering worden gebruikt. Meer gegevens
over het werkelijke risico van de verschillende
NSAIDs en coxibs zullen over enige tijd bekend
worden omdat er een aantal grote studies lopen waarbij
met name wordt gelet op de risico's op hart- en
vaatproblemen.
Lage dosis "aspirine"
Bij de behandeling van hartvaatziekten (hartinfarct,
herseninfarct, TIA) is het zinvol om de aggregatie van
bloedplaatjes (een cox-1 effect) te remmen met een
lage dosis “aspirine”, ook wel "kinderaspirine"
genoemd. De achtergrond van het feit dat
“kinderaspirine” wel beschermt tegen hart- en
vaatproblemen en de NSAIDs/coxibs niet, zit in de
verhouding waarin deze middelen in een bepaalde
dosis cox-1 en cox-2 remmen. Remming van cox-1
geeft minder tromboxaan A2 en remming van cox-2
minder PGI2. Dit is essentieel omdat, zoals eerder
werd uiteengezet, tromboxaan A2 en PGI2 een
tegengesteld effect op de aggregatie van bloedplaatjes
en de diameter van bloedvaatjes hebben.
Op basis van getallen uit de USA 3 is de schatting dat
er in Nederland jaarlijks 600-800 dodelijke maagdarmbloedingen voorkomen door het gebruik van NSAIDs.
Het is van belang hierbij te benadrukken dat 1/6 deel
van de bloedingen uit andere darmgedeelten dan de
maag komt. Remming van de maagzuurproductie met
zgn. protonpompremmers (bv. omeprazol) geven wel
een redelijke bescherming tegen maagbloedingen maar
niet tegen die uit andere darmgedeelten.
De nieuwe, selectieve cox-2 remmers (coxibs) geven
niet de ongewenste cox-1 remming en daardoor meer
dan de helft minder maagdarmbloedingen dan
NSAIDs.4-11
Bijwerkingen
Helaas geven de coxibs, evenals de NSAIDs, soms
verhoging van de bloeddruk, afname van de
nierfunctie, vasthouden van vocht (dikke enkels) en
verstopping. Deze effecten kunnen per persoon en per
geneesmiddel sterk verschillen.
NSAIDs remmen zowel tromboxaan A2 als PGI2, de
laatste waarschijnlijk sterker dan de eerste met als
netto-effect toename van de aggregatie van
bloedplaatjes en vaatvernauwing. Dit is de oorzaak van
het verhoogde risico op infarcten en TIA's.
"Kinderaspirine" remt alleen tromboxaan A2 en geeft
dus bescherming tegen trombose door de vaatverwijding en de remming van de aggregatie van
bloedplaatjes. Een hogere dosis aspirine zoals wordt
gebruikt tegen pijn en onsteking (bv. 500 mg aspirine
of 600 mg carbasalaatcalcium) geeft geen bescherming tegen hart- en vaatproblemen omdat door deze
hogere dosis ook PGI2 wordt geremd met vergelijkbare
gevolgen als hierboven voor de NSAIDs werd
beschreven.
Risico op trombo-embolische complicaties
Coxibs zijn in 2004 ongunstig in het nieuws gekomen
omdat toen duidelijk werd dat ze het risico op tromboembolische complicaties, zoals hart- en herseninfarcten en TIA's, iets verhogen. Dit heeft waarschijnlijk te maken met een verstoring van het evenwicht
tussen de effecten van tromboxaan A2 en PGI2.
Tromboxaan A2 en PGI2 hebben namelijk een tegengesteld effect op de aggregatie van bloedplaatjes en op
de diameter van bloedvaatjes. Coxibs remmen PGI2
maar tromboxaan A2 niet. Hierdoor neemt de
aggregatie van bloedplaatjes toe en de diameter van
bloedvaatjes af. Het gevolg is een verminderde doorbloeding, al dan niet met trombose, met als gevolg
zuurstoftekort en mogelijk afsterven van weefsel
(infarct).
Coxibs remmen tromboxaan A2 niet maar alleen PGI2.
Dit geeft dezelfde risico's op trombo-embolische
complicaties als door NSAIDs door toename van de
aggregatie van bloedplaatjes en vaatvernauwing.
NSAIDs, coxibs en de combinatie met lage dosis
"aspirine"
Het lijkt een logische stap om te proberen om het
ongunstige effect van de NSAIDs en coxibs tegen te
gaan door tegelijk een lage dosis "aspirine" er bij te
nemen. De laagst gebruikte dosis carbasalaatcalcium
Na het nieuws over de verhoogde kans op infarcten
door coxibs zijn veel mensen weer de NSAIDs gaan
gebruiken. In tegenstelling tot wat velen altijd dachten,
geven de NSAIDs ondanks remming van cox-1 geen
5
IPBF Publ 03 NL - 19.01.2006 12:00
remming ook nodig is, komen NSAIDs en coxibs in
aanmerking. Zo mogelijk moet het gebruik worden
beperkt, bv. door ze alleen te gebruiken als aanvulling
op paracetamol, liefst niet elke dag en in de laagst
haalbare dosis. Op deze manier wordt het risico teruggebracht tot een acceptabel niveau.
voor dit doel is 38 mg per dag en deze dosis geeft niet
of nauwelijks verhoging van het risico op maagdarmbloedingen. Bij een hogere dosis neemt dit risico
echter dosisafhankelijk toe.
Het probleem is echter dat de meeste NSAIDs
(waarschijnlijk met uitzondering van diclofenac) de
werking van aspirine blokkeren. 13 Dit komt omdat
aspirine en NSAIDs hun effecten op een verschillende
plaats in het cox-1 enzym geven. Verder is het van
belang dat aspirine de productie van tromboxaan A2 in
bloedplaatjes blijvend onmogelijk maakt gedurende
het leven van een bloedplaatje (7 dagen) terwijl
NSAIDs dat minder en ook slechts tijdelijk doen. Een
NSAID in het cox-1 enzym blokkeert de toegang van
aspirine tot de plaats van zijn werking. Coxibs hebben
dit blokkerende effect niet omdat ze sowieso niet
passen in het enzym cox-1, de reden dat ze cox-1 niet
remmen.
Op grond van de huidige informatie zijn de coxibs de
veiligste keus omdat de kans op ernstige maagdarmproblemen meer dan de helft kleiner is dan bij de
NSAIDs en de overige bijwerkingen en risico's vergelijkbaar zijn.
Het is ironisch en triest dat de coxibs alleen op recept
zijn te verkrijgen, terwijl veel NSAIDs vrij te koop zijn
en dagelijks worden aanbevolen in tv-reclames.
Literatuur
1. FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001;345:433-42.
2. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, e.a. Nonsteroid drug selectivities for
cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with
human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad
Sci U S A 1999;96:7563-8.
3. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of
nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999;340:1888-99.
4. Greenberg HE, Gottesdiener K, Huntington M, e.a. A new cyclooxygenase-2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), did not alter the antiplatelet
effects of low-dose aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000;
40:1509-15.
5. Laine L, Harper S, Simon T, e.a. A randomized trial comparing the effect
of rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of ibuprofen
on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Rofecoxib
Osteoarthritis Endoscopy Study Group. Gastroenterology 1999;117:776-83.
6. Hawkey C, Laine L, Simon T, e.a. Comparison of the effect of rofecoxib
(a cyclooxygenase 2 inhibitor), ibuprofen, and placebo on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. The Rofecoxib Osteoarthritis Endoscopy
Multinational Study Group. Arthritis Rheum 2000;43:370-7.
7. Simon LS, Weaver AL, Graham DY, e.a. Anti-inflammatory and upper
gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized
controlled trial. JAMA. 1999;282:1921-8.
8. Bombardier C, Laine L, Reicin A, e.a. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid
arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343:1520-8.
9. Laine L, Connors LG, Reicin A, e.a. Serious lower gastrointestinal
clinical events with nonselective NSAID or coxib use. Gastroenterology
2003;124: 288-92.
10. Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN, e.a. Observational study of upper
gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclooxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory
drugs. BMJ 2002;325:624-30.
11. Layton D, Heeley E, Hughes K, e.a. Comparison of the incidence rates
of selected gastrointestinal events reported for patients prescribed
rofecoxib and meloxicam in general practice in England using
prescription-event monitoring data. Rheumatology 2003;42:622-31.
12. Russo P, Capone A, Attanasio E, e.a. Pharmacoutilization and costs of
osteoarthritis: changes induced by the introduction of a cyclooxygenase-2
inhibitor into clinical practice. Rheumatology 2003;42:879-87.
13. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, e.a. Cyclooxygenase
inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:
1809-17.
Coxibs kunnen daarom zonodig worden gecombineerd
met een lage dosis "aspirine" in tegenstelling tot de
meeste NSAIDs die een lage dosis aspirine
onwerkzaam maken.
Andere voordelen van coxibs
Sommige mensen krijgen "astma" aanvallen of
galbulten door het gebruik van aspirine of andere
NSAIDs. Zij kunnen daardoor deze middelen niet
gebruiken. Coxibs daarentegen kunnen vrijwel altijd
zonder deze problemen worden gebruikt in het geval
van "astma" en vaak ook bij galbulten door NSAIDs.
Dit ondanks dat de bijsluiterteksten hier toch tegen
waarschuwen.
Een ander aan het licht gekomen gunstig effect van
coxibs is de verkleining van de kans op darmkanker
met ongeveer de helft.
Hoeveel kost het?
Coxibs zijn duurder dan de NSAIDs maar de
verschillen vallen weg als de extra kosten worden
meegeteld voor geneesmiddelen om de maag te
beschermen en de ziekenhuiskosten bij bloedingen.12
Maar veel belangrijker is dat de kans op ernstige of
dodelijke bijwerkingen van coxibs kleiner zijn dan van
de NSAIDs.
Conclusie
De conclusie is dat de ontstekingsremmende
pijnstillers (NSAIDs en coxibs) minder veilig zijn voor
hart- en bloedvaten dan voorheen werd aangenomen.
NSAIDs en coxibs moeten dus bij voorkeur niet
worden gebruikt door mensen met een verhoogd risico
op hart- en vaatziekten. Mogelijk geldt dit ook voor
vrouwen die de pil slikken.
Als pijnstilling nodig is, is paracetamol de veiligste
oplossing. Als dit onvoldoende helpt of ontstekings-
IPBF Publ 03 NL - 19.01.2006 12:00
6