Examenvragen GM - biosdocumenten
advertisement
Examenvragen GM 1- Leg het principe uit van een irreversibele antagonist. Het effect van een agonist wordt verzwakt door een antagonist. Een antagonist kan met affiniteit binden aan een receptor, maar zal geen fysiologisch effect teweeg brengen. Een irreversibele antagonist is anders dan andere antagonisten. Het zijn chemische producten die eerst zullen binden aan de receptor om vervolgens een reactie ermee aan te gaan waarbij een covalente binding gevormd zal worden tussen de antagonist en de receptor. Door de vorming van de covalente binding treedt er geen dissociatie meer op. De irreversibele antagonist blijft voor langere tijd aan de receptor gebonden en soms is er nieuwsynthese nodig van de receptor voordat het effect van de irreversibele antagonist ongedaan gemaakt kan worden. Het verhogen van de agonistconcentraties kan de werking van de irreversibele antagonist niet te niet doen (iets dat bij de competitieve antagonist nog wel kan). De binding zal ervoor zorgen dat het aantal actieve receptoren vermindert, waardoor het maximale effect dat bereikt kan worden afneemt. 2a Wat is een farmacofoor ? Een farmacofoor is een geraamte dat drager is van een aantal essentiele kenmerken die verantwoordelijk zijn voor de biologische activiteit van een geneesmiddel. Voorbeelden van dit soort essentiele kenmerken zijn: Waterstofbrugdonors en –acceptors, + en – ladingen, hydrofobe groepen, aromatische ringen. Soms zijn er producten bekend die allen hetzelfde effect teweeg brengen terwijl de receptor ongekend is. Bij het ontwerpen van geneesmiddelen met een ongekende receptor zal men met behulp van modelling een nieuw geneesmiddel proberen te ontwerpen, aan de hand van producten die al gekend zijn door gebruik te maken van de farmacoforen. (aan de hand van gelijkenissen in de structuur de activiteit of de inactiviteit van een molecuul proberen te verklaren) 2b Geef en bespreek de Lipinski-regels Een aantal belangrijke aspecten van een potentieel ligand mogen niet uit het oog verloren worden. Er bestaan een aantal vuistregels die zullen helpen bij het voorspellen van het ‘geneesmiddelkarakter’ van een molecule. De Lipinski-regels worden het meest gebruikt. Christopher Lipinski stelde deze regels op na de vaststelling dat de meeste geneesmiddelen relatief kleine lipofiele moleculen zijn. Deze regels worden ook wel de regel van vijf genoemd omdat elk van de 4 regels 5 of een meervoud hiervan bevat. Lipinski: regel van 5: - molecuulgewicht minder dan 500 - logP minder dan 5 (maat voor de lipofiliciteit) - niet meer dan 5 waterstofbrugdonors (OH+NH) - niet meer dan 10 waterstofbrugacceptors (O+N) Indien aan twee of meer regels niet voldaan is zal er een slechte absoprtie van het geneesmiddel zijn na orale toediening! Bij het ontwerpen van geneesmiddelen waarbij wordt uitgegaan van een ongekende receptor wordt er geprobeerd een zo groot mogelijke complementariteit te vinden tussen de bindingsplaats en het ligand. 3a Leg uit aan de hand van een dosis-responscurve : ED50 : concentratie geneesmiddel nodig om 50% van het maximale effect te krijgen. Is een weergave voor de affiniteit van het geneesmiddel voor zijn receptor TD50 : Is de ED50 voor de toxiciteit van een geneesmiddel. Dus de concentratie aan geneesmiddel nodig om 50% van toxische effect te krijgen. Is een weergave voor toxiciteit van een geneesmiddel. 3b Wat is de therapeutische index ? Een geneesmiddel is selectief als het invloed heeft op 1 soort receptor, cel of weefsel en een specfieke fysiologische respons uitlokt. Een geneesmiddel dat helemaal slectief is bestaat niet. Men wil geneesmiddelen ontwikkelen waarbij de nevenwerkingen zo minimaal mogelijk zijn. De therapeutische index is een maat voor de selectiviteit van een geneesmiddel. Het is de ratio van de ED50 voor de toxiciteit van een geneesmiddel over de ED50 voor de activiteit van een geneesmiddel. Hoe hoger de TI, hoe groter de selectiviteit van een geneesmiddel is. Simpel gezegd houdt een hoge therapeutische index in dat een veel hogere dosis nodig is om toxiciteit uit te lokken dan om activiteit teweeg te brengen. Dosis-responscurve voor activiteit en toxiciteit van een geneesmiddel: Dosis-responscurve van twee agonisten, een partiele agonist en een antgonist Er spelen 2 elementen in de wisselwerking tussen geneesmiddel en receptor: de affiniteit en de efficiëntie waarmee de vorming van geneesmiddel-receptor complex omgezet wordt in een farmacologische respons. ED50= de concentratie aan geneesmiddel nodig om aan 50% van het maximale effect te veroorzaken. Grafiek: 2 TD50= toxische dosis= de ratio van ED50 voor de toxiditeit van een geneesmiddel. respons 100% Toxiciteit Beoogde effect 50% ED50 TD50 Log10 [D] 4a Leg volgende begrippen uit aan de hand van een dosis-responscurve De farmacologische respons is afhankelijk van: - de affiniteit (hoe graag het geneesmiddel aan de receport bindt) - de effecientie waarmee de vorming van een geneesmiddel-receptor complex omgezet wordt in een farmacologische respons. ED50 : Is de concentratie aan geneesmiddel nodig om 50% van het maximale effect te veroorzaken. Het is een maat voor de affiniteit van een geneesmiddel voor de receptor. Maximale respons: Is de maximale biologische acitiviteit die een bepaalde dosis aan geneesmiddel teweeg kan brengen. Wanneer de maximale respons bereikt wordt zal verhogen van de dosis geen nut hebben. De plateauwaarde is bereikt. Het is een maat voor de intrinsieke activiteit van een product. Een zeer lage concentratie aan geneesmiddel leidt niet tot meetbare effecten in een dosisresponscurve. Als er een zekere drempelwaarde wordt overschreden neemt de respons toe met toenemenden concentratie geneesmiddel. Als de plateauwaarde wordt bereikt zal het verhogen van de concentratie geen effect meer hebben op de respons. De maximale respons is bereikt = maximale biologische activiteit. Dosis-responscurve voor de activiteit moet je nog zelf tekenen! 4b Teken de dosis-responscurve voor een agonist en voor een antagonist deze ook :p 5 Vergelijk de uitgebreide, de random en de high-throughput screening Er zijn meerdere strategieen om geneesmiddelen de ontdekken/ontwikkelen. Een van deze strategieen is systematische screening. Deze methode screenet nieuwe moleculen van natuurlijke en synthetische oorsprong om te kijken wellke moleculen een potentieel geneesmiddel kunnen vormen. De testen gebeuren op geisoleerde doelwitten, in cel- of weefselcultuur of in vivo (proefdieren). Uitgebreide screening: (beperkt aantal moleculen screenen voor uitgebreide farmacologische toepassingen) Toegepast op nieuwe chemische structuren die afkomstig zijn van nieuwe soorten chemie of bekomen worden door moeilijke extracties van natuurlijke producten. Een aantal producten worden geëvalueerd waarbij het therapeutisch doel vantevoren nog niet is vastgelegd. Uitgebreide farmacologische studies zullen worden toegepast (cardiovacsulair, ademhalingsstelsel, spijsverteringsstelsel, anitviraal, antischimmel). Dit is aangewezen omdat de producten kostbaar zijn en op deze manier de moeite van de investering maximaal gerendeerd wordt. En omdat de nieuwe moleculen niet via analogen in verband gebracht kunnen worden met gekende biologische activiteiten Voordeel: leidt tot ontdekking van originele moleculen Nadeel: slaagkansen afhankelijk van de kunde van de medicinale chemist en de farmacologen. Randon screening: (Grote hoeveelheid moleculen screenen voor een bepaalde farmacologische toepassing) Het therapeutisch doel is vantevoren vastgelegd. Er worden duizenden/miljoenen producten van verschillende afkomst geevalueerd, maar nu in een beperkt aantal experimentele modellen. (dus geen uitgebreide farmacologische studies) Er is geen rationele lead, waardoor het een kansspel wordt. Voordeel: met succes toegepast in het verleden bij bijvoorbeeld antibiotica. Nadeel: er is nooit garantie op succes. Wisselend resultaat bv: bij antitumorale producten. High-throughput screening: (groot aantal moleculen screenen voor meedere farmacologische toepassingen) In de jaren 1980 werd het met de opkomst van de robotica en de miniaturisatie van in vitro testen mogelijk om de uitgebreide en de random screening te combineren. Door de high-throughput screening werd het mogelijk grote aantallen moleculen te testen in tientallen systemen. Voordeel: combinatie van de 2 bovenstaanden, sneller en efficienter. Nadeel: gebrek aan voldoende te evalueren moleculen (nu niet meer) 6 Vergelijk de eigenschappen van een neurotransmitter en een hormoon. Neurotransmitter: - Wordt plaatselijk vrijgesteld - Werkt op korte afstand - is een snel systeem - Speciale bouw van contactpunt tussen zenuwcel en doelwitcel Hormoon: Dit zijn molecuelen die geproduceerd worden door endocriende klieren en die vrijgezet worden in het bloed om via die weg naar hun doelwit gevoerd te worden. (wateronoplosbare, wateroplosbare en lokale hormonen) - Hormonen worden via de bloedbaan vervoerd. - Werken op lange afstand - Is een trager proces - Er zijn zeer specifieke receptoren aanwezig 6b Vergelijk het principe van een competitieve en een niet-competitieve antagonist Een agonist heeft affiniteit voor de receptor en na binding brengt deze intrinsieke activiteit teweeg. Kortom: na binding van een agonist is er een fysiologisch effect. Het effect van een agonist kan versterkt of verzwakt worden. Het effect zal verzwakt worden door toevoegen van een antagonist. Een antagonist heeft ook affiniteit voor de receptor, maar brengt geen intrinsieke activiteit teweeg waardoor er geen fysiologisch effect is. De antagonist kan op 2 manieren werken: 1. Competitieve antagonist: Deze antagonist bindt op dezelfde plek als waar de agonist bindt die een fysiologisch effect veroorzaakt. De agonist en antagonist staan met elkaar in competitie om aan de receptor te binden. Verhogen van de agonistconcentratie kan het effect van de antagonist teniet doen. (affiniteit van de agonist voor de receptor neemt af, maar maximale effect kan nog wel bereikt worden door bv verhogen van de concentratie ) 2. Niet-competitieve antagonist: De antagonist bindt op een andere plek aan de receptor dan de agonist. Ze staan niet met elkaar in competitie om dezelfde bindingsplaats. (affiniteit van de agonist voor receptor blijft hetzelfde, maar maximale effect kan niet bereikt worden. Verhogen van de concentratie kan het effect van de antagonist niet teniet doen) 7a Leg het principe van de hydrofobe interactie uit Is een interactie op korte afstand: Watermoleculen vormen een ‘kooi’ rond een apolair product door de vorming van H-bruggen met andere watermoleculen. Hiedoor neemt de entropie (=wanorde) in het water af. Als 2 apolaire moleculen associëren (samengaan), komen er watermoleculen vrij en neemt de wanorde in het water (solvent) toe. Deze entropie-stijging zorgt ervoor dat de apolaire moleculen in het water aggregeren, wat hun oplosbaarheid in water laag maakt en dus leidt tot een scheiding in een polaire en apolaire laag bij hogere concentraties aan apolaire moleculen. 8b Gegeven : Schema van de werking van L-dopa. Leg uit Toen er werd vastgesteld dat de dopamineconcentraties in de basale ganglia van parkinsonpatiënten veel lager zijn dan bij normale mensen, is er een geneesmiddel tegen deze ziekte ontwikkeld via rational drug design. L-dopa (L-3,4-dihydroxyfenylalanine) is een voorbeeld van zo’n geneesmiddel. L-dopa is een aminozuur dat door de bloed-hersenbarriere kan gaan en daar gedecarboxyleerd wordt door het enzym dopadecarboxylase tot dopamine. Wanneer dit aminozuur per os toegediend wordt zal echter al 95% gedecarboxyleerd worden voor het de hersenenen bereikt. Oplossing; toedienen van L-dopa en een inhibitor van het dopadecarboxylase (vb carbidopa) zorgt voor de verhindering van decarboxylatie van L-dopa buiten de hersenen. Resultaat: dopamineconcentraties in de basala ganglia van parkinsonpartienten worden verhoogd. 9 Wat zijn de voor- en nadelen van een therapeutische kopie? Een therapeutische kopie wordt bekomen door de chemische modificatie van reeds gekende actieve producten om zo te komen tot een verhoogde activiteit, een beter activiteitsprofiel, een verbeterd veiligheidsprofiel of een formulatie die gemakkelijker is in gebruik voor de arts, verpleegkundigen of de patient. Door de structuur van een ‘lead-product’ te wijzigen, wordt er een ‘me-too-product’ gecreëerd. voordelen: - Er is zekerheid om uiteindelijk een actief geneesmiddel te bekomen. Dit is geruststellend voor de sponsor. - Door moleculaire modificatie is het mogelijk om moleculen te ontdekken die even goed zijn als het lead product, of zelfs beter. Soms komen er volledig nieuwe eigenschappen naar voren waardoor het ‘me-too product nu als lead product gebruikt kan worden. (bv: imipramine vs choolpromazine. De therapeutische kopie bleek beter tegen depressiviteit te werken dan als antipsychotisch geneesmiddel) - De farmacologische modellen die dienden voor het ontdekken en optimaliseren van het oorspronkelijke (lead)product zijn al gekend en kunnen gebruikt worden om therapeutische kopieen te ontwikkelen. De farmacologische en klinische studies van het ‘me-too’ verlopen makkelijker en goedkoper. - Een eigen product op de markt brengen betekent soms dat de firma geen licentierechten hoeft te betalen. - Er hoeft veel minder geinversteerd te worden in fundamenteel onderzoek. De winst zou eventueel hoger kunnen liggen voor een ‘me-too’ geneesmiddel. Nadelen: - Het ‘me-too’ geneesmiddel komt pas op de markt als het octrooi van het lead product vervallen is. Het lead product heeft zijn plaats in het marktsegment al ingenomen. ‘Me-too’ product is ook in competitie met andere ‘me-too’ producten. - De oorspronkelijke uitvinder beschikt over een wetenschappelijke voorsprong. Vaak heeft hij zelf al uit de kopieen de beste geselecteerd qua activiteit, neveneffecten en toxiciteit. - Het ‘me-too’ geneesmiddel is nauw verwant met het lead product doordat er gebruik gemaakt wordt van dezelfde farmacologische modellen. Het is weinig innovatief 10 Geef een overzicht van de 4 strategieën om tot een geneesmiddel te komen. 1 Verbeteren van bestaande geneesmiddelen Dit is het verbeteren van reeds gekende actieve producten via chemische modificatie om op die manier een verhoogde activiteit en een verbeterd veiligheidsprofiel te bekomen. Drijfveer hiervoor zijn competitie tussen firma’s onderling en de economische aspecten. Er is grote zekerheid dat er een actief geneesmiddel bekomen wordt en tijdens de chemische modificatie kunnen totaal nieuwe eigenschappen naar voren komen. (me-too product kan eventueel als lead product gaan dienen) 2 Systematische screening Deze methode screent nieuwe moleculen van natuurlijke en synthetische oorsprong. De testen gebeuren op geisoleerde doelwitten, in cel- of weefselcultuur of in vivo. - Uitgebreide screening: toegepast op volledig nieuwe chemische structuren die bekomen worden via nieuwe soorten chemie of moeilijke extracties van producten van natuurlijke oorsprong. Dient ervoor om van een beperkt aantal moleculen een groot aantal farmacologische toepassingen (doelwitten) te achterhalen. - Random screening: Het theraupeutisch doel is van tevoren vastgelegd en men gaat heel veel moleculen testen voor een vooraf bepaald doelwit. Er is geen rationele lead, het is meer een kansspel. - High-throughput screening: Combinatie van uitgebreide en random screening. Een groot aantal moleculen evalueren voor hun effect op verschillende doelwitten Evaluatie van tussenproducten: Intermediaren zijn dikwijls structureel verwant aan het eindproduct. Het testen van de intermediaren kan leiden tot het bekomen van een geneesmiddel. 3 Retroactief gebruik maken van biologische informatie Biologische informatie betreft informatie over het biologisch effect, toevallig of opzettelijk, veroorzaakt door bepaalde producten bij de mens, dieren, planten, bacteriën. Deze informatie kan de basis vormen voor een nieuwe onderzoekslijn. - effecten vastgesteld in de mens via: ethnofarmacologie (volksgeneeskunde Vb, artemisia annua mallaria), klinische observatie van nevenwerkingen van GM. (vb PromethazineChloorpromazine), toevallige vaststellingen van chemische producten in de industrie. (vb Nitroglycerine=vasodilatatorangina pectoris) - Effecten vastgesteld in dieren: vb. Effecten van dicoumarol leidde tot het ontwikkelen van het geneesmiddel Warfarine bloedverdunner - Effecten vastgesteld in het plantenrijk/microbiologie: bv de antagonistische werking van 2 micro-organismen leidde tot de toevallige ontdekking van antibiotica, penicillium in beschimmelde petrischaaltjes doodde bacterieen. (vb. Penicilline bacteriele infecties) 4 Gepland onderzoek en rationele benadering De betere kennis van de structuren van receptoren, biochemische paden enz heeft het mogelijk gemaakt om op een meer wetenschappelijke wijze geneesmiddelen te ontwikkelen rational drug design. Op basis van de kennis van de oorzaak (bv lage dopamineconcentraties in de basale ganglia van parkinsonpatienten) of de actieve plaats van een doelwit ( (Angiotensin-converting enzyme) ACE-inhibitor) wordt een geneesmiddel ontwikkeld. 1a Waarom omhult men soms tabletten? Definitie: Tabletten (compressi) zijn vaste geneesmiddelen die verkregen worden door het samenpersen van een geneesmiddel in poedervorm, meestal in combinatie met verschillende hulpstoffen. Ze bevatten in het algemeen een enkelvoudige dosis geneesmiddel. Redenen voor het omhullen van tabletten: - Ter bescherming van bepaalde bestanddelen tegen invloeden van buitenaf: oa licht of vocht. - Verbergen van eventuele verschillen in uitzicht - Mogelijke maken van een eenvoudige identificatie - Het aanbrengen van een functionele omhulling - Gemakkelijker maken van het doorslikken - Het geven van een mechanische weerstand aan de tabletten - Verbeteren van de onaangename smaak van veel geneesmiddelen verwerkt in tabletten. 1b Wat bedoelt men met een functionele omhulling? beschermen van de patient: de slijmvliezen van de maag. beschermen van het geneesmiddel: lage pH in de maag. 2a Wat is het verschil tussen een emulsie en een suspensie ? Emulsie = vloeitstof in vloeistof - Is een thermodynamisch instabiel systeem dat bestaat uit ten minste 2 niet mengbare vloeistoffen waarbij de ene vloeitstof onder fijn verdeelde vorm gelijkmatig verdeeld is over de andere. Toevoegen van een emulgator stabiliseert het systeem. Dichtheid kan varieren van lotion tot crème (melk mayonaise) -Types: -O/W: oliedruppels in water. Water = uitwendige fase, olie = inwendige fase -W/O: waterdruppels in olie. Olie = uitwendige fase, water = inwendige fase -Wordt gebruikt voor orale, rectale en plaatselijke toediening oliën of olie-oplosbare geneesmiddelen en voor plaatselijke toediening van parenterale voeding. - Kan gaan romen en breken thermodynamisch instabiel. Romen: er ontstaat een laag van de inwendige fase boven- of onderaan de emulsie, tgv aanrijking van druppels in de inwendige fase. Romen kan hersteld worden door te roeren. Coalescentie en breken: deeltjes van de inwendige fase gaan samenvloeien tot druppels (coascelentie) volledige scheiding van de fasen= breking. Kan niet hersteld worden d.m.v. roeren, er is geen accurate dosering meer mogelijk. Suspensie = vaste deeltjes in vloeistof - Is een heterogeen systeem waarvan de disperse fase uit vaste deeltjes bestaat en waarvan de continue fase een medium is waarin de vaste fase onoplosbaar is. De vloeistoffase kan zowel water als olie zijn. Zowel voor inwendig oraal gebruik als uitwendig gebruik (schudlotions) overeenkomst: de vloeistoffen en/of vaste deeltjes moeten bij beiden niet mengbaar met elkaar zijn! 2b Wat zijn de voordelen van een suspensie? - Mogelijke toedieningsvorm voor slecht oplosbare stoffen - Vaste stof kan gedisergeerd worden in water (stof fijn verdelen in een solvent) De toediengingsvorm wordt vergemakkelijkt voor kinderen en mensen met een slikprobleem. - Een geneesmiddel met een slechte smaak in oplossing zal in de de vorm van een suspensie de slechte smaak minder prijsgeven (zeker als het geneesmiddel zich in de inwendige fase bevindt) - Orale suspensies geven een vrij snelle resorptie van de de vaste stof - Het bereiden van een suspensie kan de stabiliteit van het geneesmiddel verhogen. 3 Wat zijn de voor- en nadelen van een oplossing als vloeibare toedieningsvorm? Voordelen - Oplossingen kunnen gemakkelijker doorgeslikt worden: geschikt voor kinderen en mensen met slikproblemen - Het geneesmiddel is in vloeibare toedieningsvorm direct beschikbaar voor absorptie, met een snellere therapeutische respons als resultaat - Een oplossing is een homogeen systeem, er is geen gevaar voor ongelijke doseringen - De dosis kan gemakkelijke aangepast worden - Smaak- en zoetstoffen kunnen gemakkelijk toegevoegd worden - Minder kans op lokale prikkeling van de maagslijmvliezen door geneesmiddelen omdat deze verdund zijn. Nadelen - Oplossingen zijn minder praktisch als doseringsvorm vanwege hun groter volume - De stabiliteit van de meeste geneesmiddelen is geringer in oplossing dan onder vaste vorm - Onverenigbaarheden zijn minder gemakkelijk te omzeilen - Oplossingen vormen een goede voedingsbodem voor de groei van micro-organismen - De slechte smaak van geneesmiddelen komt meer tot uiting onder opgeloste vorm dan onder vaste vorm - De patient moet zelf de goede dosis innemen 4 Wat zijn de voor- en nadelen van een tablet ? Definitie: Tabletten (compressi) zijn vaste geneesmiddelen die verkregen worden door het samenpersen van een geneesmiddel in poedervorm, meestal in combinatie met verschillende hulpstoffen. Ze bevatten in het algemeen een enkelvoudige dosis geneesmiddel. Voordelen - Eenvoudige en nauwkeurige dosage per eenheid van inname - Gemakkelijker te verpakken, transporteren - Tabletten zijn stabieler bij de bewaring dan bv vloeibare vormen - Handige dosagevorm voor weinig oplosbare geneesmiddelen - Door het omhullen van tabletten kan de slechte smaak gemaskeerd worden - Ze zijn eenvoudig en in grote hoeveelheden te produceren Nadelen - Vereisen een delicate bereidingswijze - Bij te traag uiteenvallen is een schadelijke werking op de slijmvliezen van het maagdarmkanaal mogelijk - Niet alle geneesmidellen kunnen onder deze vorm verwerkt worden 5 Wat leert ons een verpakking van een geneesmiddel? - Naam product - Naam actief bestanddeel - Dosering actief bestanddeel - Toedieningsvorm en aard van gebruik - Hoeveel stuks de verpakking bevat - Vervaldatum - Waarschuwingen (bv voor uitwendig gebruik, doodshoofd) - Verantwoordelijke firma - Voorschriftplichtig of niet - Terugbetaald of niet (B) - Registratienummer - Unieke barcode 5b Wat houdt farmacovigilantie in en hoe is deze in België georganiseerd? Farmacovigilantie = geneesmiddelenbewaking. Het steunt grotendeels op het spontaan rapporteren van ongewone of nog onbekende bijwerkingen door artsen en apothekers aan het Nationaal centrum voor Geneesmiddelenbewaking. Dit doen ze met de ‘gele fiches’ uit het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium en de Folia Pharmacotherapeutica. Het centrum voor geneesmiddelenbewaking en de geneesmiddelencommissie kunnnen dan maatregelen nemen: nevenwerkingen meedelen, bijsluiter wijzigen, registratie eventueel schorsen. 6 Wat zijn de voor- en nadelen van een gelulen? Definitie: gelule = Capsules met een harde wand. Capsules zijn vaste toenieningsvormen die uit harde of zachte wanden bestaan, van uiteenlopende vorm en grootte. Ze bevatten gewoonlijk een enkelvoudige dosis geneesmiddelen voor orale toediening. De capsulewand bestaat meestal uit gelatine of uit een andere stof waarvan de consistentie wordt aangepast door toevoeging van stoffen zoals glycerol of sorbitol mag. Voordelen - Dosis kan nauwkeurig ingesteld worden - Vrijgave van geneesmiddel gebeurt snel - Gelatine omhulsel is fysiologisch niet werkzaam en wordt goed verdragen - Smaken en geuren van geneesmiddelen kunnen op makkelijke wijze verborgen worden gehouden - Licht- en luchtgevoelige geneesmiddelen kunnen door kleuring en opmaak van de gelulen beschermd worden - Gelulen zijn makkelijk individueel te verpakken - Mogelijkheid tot bereiding van gelulen met gereguleerde afgifte - Door eventueel kleuren of bedrukken van de gelulen, wordt de identificatie industrieel, medisch en toxicologisch vergemakkelijkt - Gelulen kunnen nauwkeurig en snel gemaakt worden in de industrie - Onverenigbare geneesmiddelen kunnen samen worden verwerkt Nadelen - bepaalde geneesmiddelen tasten de gelatinewand aan - gelulen moeten bewaard worden onder de 50°C en bij een relatieve vochtigheid ≤ 80% (dus niet in badkamer) 7a Waarom is een Europese Farmacopee te verkiezen boven verschillende nationale farmacopees? Er zijn op dit moment in heel de wereld 3 Farmacopees: een Amerikaanse, een Japanse en een Europese Farmacope. Voor 1960 waren er verschillende nationale Farmacopees. De kwaliteitsnormen hierin waren helemaal niet uniform en de lijst van opgenomen grondstoffen was heel uiteenlopend voor de verschillende landen. Op 22 juli1964 beslistten 8 landen van de Raad van Europa hun nationale farmacopees te harmoniseren en een Europese Farmacopee op te richtten. De taak van deze commissie was een Europese Farmacopee uit te geven die van kracht zou zijn in alle deelnemende landen en de nationale farmacopees zou vervangen. De achterliggende gedachte is om eenheid te creeren zodat geen van de landen die hieraan meedoen nog moeten vrezen dat een geneesmiddel uit een van de andere landen niet zou voldoet aan de eigen nationale normen. Momenteel zijn er 36 landen + de Europese gemeenschap lid van de Europese Farmacopeecommissie (ook zenden 20 andere landen waarnemers). Er gebeuren kwaliteitscontrole op verschillende niveaus; voor- tijdens- en na de productie. Er zijn voordelen op gebied van economie, kwaliteit van de stoffen en veiligheid. 7b Wat staat er beschreven in de monografieën van de farmacopee? De Europese Farmacopee kan onderscheiden worden in 2 grote delen: een algemeen deel en de monografien. In het deel van de monografien kan er onderscheid gemaakt worden tussen de enkelvoudige stoffen enerzijds en de toedieningsvormen anderzijds. Een monografie is een tekst die de normen beschrijft inzake zuiverheid en gehalte van 1 farmaceutische grondstof. Onder enkelvoudige stoffen worden niet alleen de actieve producten verstaan, maar ook de hulpstoffen (excipientia). Inhoud van een monografie bevat o.a.: - nummer: Jaartal en serienummer. - Titel: Hoofdtitel in het Engels of Frans, ondertitel in Latijn. - Structuur: Brutoformule, molecuulgewicht. - Gehalte-eis: Boven- en ondergrens voor het gehalte van de stof worden geven. - Kenmerken: Algemene kenmerken van de stof zoals de kleur, vorm, oplosbaarheid. - Identiteitsonderzoek: Alle voorgeschreven testen zijn verplicht tenzij een keuze wordt geboden wordt aangeven met ‘First identification’ en ‘Second identification’. De ‘First identification’ is meestal de snelste en krijgt daardoor de voorkeur. Veel gebruikte methoden voor het identificeren van grondstoffen zijn het bepalen van het kook- smelt- stolpunt, optische rotatie, chemische reacties, enz. - Zuiverheidsonderzoek: Zoeken naar schadelijke verontreinigingen (zware metalen, andere toxische stoffen). Nagaan hoeveel water een stof bevat. Water is niet toxisch, maar heeft wel invloed op het gehalte van de stof, sommige verontreinigingen zijn niet schadelijk (gids-of indicatorverontreinigingen genoemd), maar zijn wel een indicatie dat het productieproces niet verlopen is zoals het hoort. - Gehalte: d.m.v. titratie. Aanwijzingen voor bewaring: oa bewaren buiten invloed van licht of bij bepaalde temp Tansparantie: Aanvullende informatie zoals welke onzuiverheden verwacht kunnen worden in desbetreffende grondstoffen. vb monografie is die van coffeine (in de les besproken). 8 Leg het principe uit van de dunnelaagchromatografie op silicagel Nurofen-dragee bevat naast het actieve bestanddeel ibuprofen ook nog andere excipientia, zoals maiszetmeel, ijzeroxide enz. Als we nu de identiteit en de dosering van het actieve bestanddeel, van nurofen nl ibuprofen, willen aantonen uit dit complexe mengsel kunnen we gebruik maken van de techniek chromatografie. Chromatografie is dus een techniek om actieve bestanddelen af te zonderen uit een complex mengsel. Vaak wordt de chromatografie o.b.v. silicagel gebruikt. Silicagel: een polyalcohol afgeleid van silicium. Het kan via zijn alcoholfuncties interacties aangaan met polaire producten. OH Si OH OH Si OH OH Si OH Si OH OH Figuur 1: Structuur silicagel Dunne laag chromatografie (vloeistofchromatografie) Een laag silicagel wordt mbv een kleefstof op een plaatje (metaal, kunststof) aangebracht is de stationaire fase. In het te scheiden mengsel zitten een polaire en apolair product. De polaire stof kan via zijn alcoholfunctie H-bruggen vormen met de hydroxylfuncties van silicagel. Dit mengsel breng je aan op de stationaire fase op een grotere afstand dan het niveau van de vloeistof in de ontwikkelkamer. Hierna plaats je het plaatje in de ontwikkelkamer. Deze ontwikkelkamer is gevuld met ongeveer 1 cm loopvloeistof mobiele fase. Deze mobiele fase zal door de capillariteit stijgen op de chromatografieplaat. De stoffen uit het mengsel worden meegenomen door de mobiele fase. De mate en de snelheid waarmee de verschillende stoffen worden meegenomen, zijn afhankelijk van de interacties van de stoffen uit ons mengsel met deze van de stationare en/of mobiele fase. Voor vluchtige stoffen: gaschromatografie. Tekening 9a Wat is het verschil tussen een magistrale en een officinale bereiding? Bij bereidingen op kleine schaal in de apotheek, wordt er onderscheid gemaakt tussen: Magistrale bereiding Individuele bereiding. Bereiding van een geneemiddel op recept, met een door de arts aangegeven samenstelling, voor een individuele patient. Elke bereiding krijgt een bereidingsnummer. Officinale bereiding Voorraadbereiding. Bereiding van een grotere hoeveelheid van een geneesmiddel dat regelmatig wordt voorgeschreven. Anders dan bij de magistrale bereiding wordt hier gewerkt volgens een protocol (en niet via recept). 9b Noem één voordeel van een magistrale bereiding Een magistrale bereiding moet worden voorgeschreven door een arts. ?? Hoeft niet op grote schaal bereidt te worden? Is leuk voor de apotheker omdat hij nu ‘zelf’ aan de slag mag? 10a Wat zijn de voor- en nadelen van een poeder? Definitie: Poeders: enkelvoudige of samengestelde preparaten bestaande uit vaste, losse, droge, min of meer fijne deeltjes, bekomen door plantaardige, dierlijke of scheikundige stoffen tot een voldoende fijnheidsgraad te brengen, om ze homogeen te maken en hun toediening of gebruik te vergemakkelijken. Ze bevatten 1 of meerdere werkzame bestanddelen, gemengd met andere poederbestanddelen zoals hulpstoffen en, indien nodig, wettelijk toegestane kleur- en smaakstoffen. Voordelen - Vaste vormen zijn stabieler dan vloeibare vormen. - Poeders zijn een handige toedieningsvorm voor de toediening van grote dosissen geneesmiddel en voor mensen met slikproblemen. - Poeders hebben een relatief snelle werking (desintegratie niet vereist, zoals bv bij een tablet wel nodig is) - Individuele dosisaanpassing is mogelijk. 10b Waarvoor dient volgend poeder? Pulvis Gastroprotectivus F.N.6 Neutralisatie van maagzuur bij hyperaciditeit 10c Hoe werk het ? Al(OH)3 16,25g Mg(OH)2 13,15g Sorbitol tot 250g Pulvis Gastroprotectivus F.N.6 Dit poeder is een onverdeelde poeder en dient voor inwendig gebruik. Dit soort poeders zijn bestemd voor het bekomen van een lokaal effect of voor het bekomen van een systemisch effect. Bij onderverdeelde poeders moet de patient zelf het poeder verdelen vooraleer het met water gemengd wordt. 1 a 2 afgestreken koffielepels moeten toegediend worden aan water. Men gebruikt een geneesmiddel met systemische werking wanneer men wil dat het een effect heeft op verschillende organen, bv. Op de darm maar ook op de gewrichten en de ogen, bv. Omdat ze allen ontstoken zijn. Men zal een geneesmiddel gebruiken dat plaatselijk werkt (lokaal of topisch) als het maar in één enkel orgaan (bij. de darm) moet werken. In dat geval moet het orgaan wel rechtstreeks door het geneesmiddel bereikt kunnen worden. 1a Wat verstaat men onder acute, subacute en chronische intoxicatie? Effechten van toxische stoffen: - Acute intoxicatie: De toxische dosis komt in het lichaam terecht na een éénmalige blootstelling binnen een korte tijdspanne (vb. overdosis heroïne). [in onderzoek van nieuwe GM in proefdieren wordt ook de acute tox. bepaald. De LD50 (dosis die dodelijk is voor 50% van de proefdieren, LD1 en LD99. Deze waardes zijn richtgevend voor de subacute intoxicatie.] - Subacute intoxicatie: De intoxicatie treedt op na een herhaalde inname van een stof, waarvan de concentratie op zich niet toxisch is als ze éénmalig wordt toegediend. De concentratie in het lichaam neemt geleidelijk toe tot een toxisch effect uitgelokt wordt. Dit soort intoxicatie kan ook het gevolg zijn van onomkeerbare effecten t.g.v. herhaalde inname. (vb. nefrotoxiciteit van salicylaten) [ook de subactie tox. wordt bepaald in toxicologisch onderzoek. Hierbij wordt de dosis bepaald die toxisch is na herhaalde toediening] - Chronische intoxicatie: Deze vergiftiging uit zich pas na maanden of jaren. - Laattijdige intoxicatie: Dit is de belangrijkste groep van de intoxicaties. Oorzaken en gevolgen zijn moeilijk te achterhalen (vb. dioxine.) Ze kunnen verschillende soorten reacties veroorzaken: Teratogene, mutagene, carcinogene, immunologische, neurologische en fertiliteitsproblemen. 1b Wat is de plaats van melk in de behandeling van vergiftigingen? Als het gif door de nieren wordt geelimineerd kan er geforceerde diurese en alkalische diurese worden toegepast. Het is noodzakelijk dat het gif als zodanig voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden en een tubulaire reabsorptie ondergaat. Geforceerde diurese heeft als doel de renale reabsorptie van een toxische stof te verminderen. Door het verhogen van de diurese wordt de urinaire concentratie van de stof lager en wordt de reabsorptie ervan kleiner. Melk, dat een zeker diuretische werking heeft, kan in sommige gevallen gebruikt worden voor het verhogen van de diurese. Meestal is het toedienen van melk ongunstig omdat het de opname van lipofiele stoffen bevordert. In het geval van fluoride- en oxalaat (antiroestproducten) vergiftiging wordt melk toegediend om de diurese te verhogen. 2 Leg het principe van bio-equivalentie uit. (max. 1 pagina) Bij generieken van geneesmiddelen moet de aanvrager kunnen aantonen dat het geneesmiddel essentieel gelijkaardig is aan een sinds meer dan 10 jaar geregistreerd, toegelaten geneesmiddel in de Europese gemeenschap en gecommercialiseerd in belgie voor hetzelfde gebruik. Essentieel gelijkaardig aan het origineel houdt in: - Dezelfde kwantitatieve en kwalitatieve samenstelling in actieve bestanddelen - Dezelfde farmaceutische vorm - Er kan aangetoond worden dat er bio-equivalentie is met het origineel. Bio-equivalentie houdt in dat de biologische beschikbaarheid van 2 geneesmiddelen, na het toedienen van een gelijke molaire dosis, dermate vergelijkbaar is dat ze leiden tot dezelfde effecten, zowel de gewenste als de ongewenste. Als 2 specialiteiten bio-equivalent zijn, zijn ze dus ook therapeutisch-equivalent De Biologische beschikbaarheid is de fractie van en de snelheid waarmee de toegediende dosis geneesmiddel in onveranderde vorm opgenomen wordt in het organisme en de systeemcirculatie bereikt. Deze biologische beschikbaarheid is afhankelijk van: - De farnaceutische beschikbaarheid - De absorptie - Het first pass effect (verlies aan geneesmiddel terwijl het tijdens het absorptie-proces voor de eerste maal passeert langs de organen) Om als volwaardig alternatief voor het originele geneesmiddel in aanmerking te komen moet het generieke middel "bio-equivalent" zijn aan het originele, d.w.z. dezelfde werkzame stof hebben in dezelfde sterkte, onder dezelfde vorm en in dezelfde toedieningswijze. Bij gebruik van een gelijke dosis moet het generiek aanleiding geven tot dezelfde concentraties in het organisme. De toedieningsvorm en de exacte samenstelling van het generieke product mogen afwijken van het origineel. Een producent van generieke geneesmiddelen heeft de vrijheid om andere hulpstoffen te kiezen zolang die de bio-equivalentie niet beïnvloeden. 3a Bespreek substitutie Substitutie is als er (de apotheker) op eigen initiatief het voorgeschreven product vervangt door zijn generiek en omgekeerd. Dit is in België niet toegelaten. Een aantal redenen om generische substitutie niet toe te laten zijn: risico voor de patiënt, beperkte keuzevrijheid vd arts, arts voelt zich minder verantwoordelijk voor zijn voorschrijfgedrag. Voorschrijven op stofnaam (VOS) is een tussenstap naar het toelaten van subsitutie. Zo laat de arts aan de apotheker de zorg over om zijn voorschrift in het belang van de patiënt uit te voeren. 3b Vergelijk de situatie in een open apotheek met die in een ziekenhuisapotheek In een officina: de apotheker dient het voorschrift te volgen. Als een farmaceutische specialiteit is voorgeschreven dient hij die specialiteit en niets anders af te leveren (tenzij met goedkeuren van de voorschijver. Wanneer het gaat om een voorschrift op stofnaam (VOS) dient hij een verpakking af te leveren met de voorgeschreven stofnaam en is er wel keuze van producten. Die keuze wordt meestal bepaald door de prijs. In de apotheek worden naast geneesmiddelen ook producten als voedingssupplementen en homeopatische middelen verkocht die geen geneesmiddelen zijn. In een officina levert de apotheker geneesmiddelen af aan de patient of zijn afgevaardigde. Het dialoog wordt gevoerd tussen apotheker en patient en er moet voldoende informatie worden gegeven. In ziekenhuisapotheek: het medisch farmaceutisch comite moet een Therapeutisch Formularium samenstellen en bijhouden. Er wordt wordt gewerkt met een beperkte lijst van geneesmiddelen. Als het product niet aanwezig is, zal er voorgesteld worden aan de arts om gebruik te maken van een aanwezig product, dat behoort tot de zelfde farmacologische klasse. In een ziekenhuis is meestal geen rechtstreeks contact tussen de ziekhuisapotheker en zijn patienten. Het dialoog wordt gevoerd tussen apotheker en arts. 4a Via welke wegen kan iemand blootgesteld worden aan vergiften? Opname van toxische stoffen kan gebeuren via: - De orale weg: voeding, geneesmiddelen, chemicalien, opzettelijke/criminele vergiftiging - De huid: gassen, solventen en substanties in oplossing - De ademhaling: gassen en dampen (vb. CO2), nevels en stof en rook ingeademde partikels kunnen leiden tot stoflong (vb. mijnwerkerslong of anthracose, ijzerlong of siderose, kwartslong of silicose), allergische reacties (vb. boerenlong te wijten aan een schimmel), of kanker (vb. tabaksrook of asbest) - Parentale voeding - De slijmvliezen van de ogen, de geslachtsorganen en de urinewegen 4b Wat zijn de eigenschappen van een “goed” gif bij homicide? Om bij het slachtoffer geen argwaan te wekken, moet de stof een aantal eigenschappen bezitten: - smaakloos of een normale smaak vertonen - reukloos of kleurloos - gemakkelijk in de handel te verkrijgen - laat geen sporen na in het lijk Er zijn een aantal vergiften die al herhaaldelijk voor moorddoeleinden werden gebruikt: Arseentrioxide (As2O3), sublimaat (HgCl2), cyaniden, methanol, koolstofmonoxide, strychnine en thalliumzouten. 5a Wat moet er steeds op een geneesmiddelenvoorschrift vermeld staan? - Identificatie van arts en patient - barcode, deze bevat informatie over de identiteit en het specialisme van de voorschijver - R/ (recipe) (gevolgt door wat de apotheker moet uitvoeren) - Welk geneesmiddel op specialiteitnaam of stofnaam - toe te dienen hoeveelheid, frequentie van toedienen en manier van toedienen - Stempel van de voorschrijver - Datum en handtekening van voorschrijver - Datum vanaf wanneer het voorschrift uitgevoerd mag worden 5b Bij aflevering moet men steeds rekening houden met de 5 J’s. Wat zijn deze? 1) Gaat het om de Juiste patient? 2) Lever ik het Juiste geneesmiddel? 3) Is het geneesmiddel Juist gedoseerd? 4) Heb ik de Juiste toedieningsvorm afgeleverd? 5) Heb ik de Juiste informatie gegeven omtrend het tijdstip en de frequentie van het toedienen 6 Geef een overzicht (grote categorieën) van wat in de apotheek wordt verkocht. (max. 1 pagina) Dit staat op blz 62 t/m 65, officinale bereidingen 7a Welke kunnen de onderliggende oorzaken zijn van een accidentele medicinale vergiftiging (5)? Geef telkens een klein woordje uitleg. Medicinale vergiftigingen hebben een geneeskundige oorzaak, door therapeutische vergissingen. Ze zijn niet zo zeldzaam. Soorten medicinale vergiftigingen: 1) producten (43%): - Uiterlijke gelijkenis (identieke vorm-grootte-kleur-etiket) - Naamgelijkenis tussen producten: de arts vergist zich bij het voorschrijven, het geschrift van de voorschrijver is moeilijk leesbaar of de apotheker vergist zich bij de aflevering van het geneesmiddel. - Producten die bestaan in verschillende doseringen en presentatievormen: het gaat hier vaak om een suppo voor volwassenen die aan een kind wordt toegediendoverdosering - Sommige producten worden overgegoten in flessen die lijken op hoestsiropen. 2) Overdosisen (43%): - verkeerd begrijpen van het voorschrift van de arts of verkeerde interpretatie van de bijsluiter: bv. Lariam voor malariaprofylaxie is 1 co/week, door misinterpretatie nemen mensen 1 co/dag. - herhaalde inname van pijnstillers bij tandpijn: gevaar voor intoxicatie met paracetamol - verkeerd gebruik van een gecalibreerde pipet - arts schrijft teveel voor. 3) Toedieningsweg (7%) - druppels voor peroraal gebruik worden in de ogen gedruppeld. - inname per os van producten die bestemd zijn voor inhalatie via aerosol - intraveneuze injectie van producten die bestemd zijn voor uitwendig gebruik. 4) Vervaldatum(5%): bijna nooit een probleem 5) Magistrale bereidingen(0,8%): Apotheker levert een slechte bereiding af door: - verkeerde berekeningen - slordig afwegen - onzuivere bestanddelen gebruiken - gebruik van verkeerde bestanddelen: vb. Gebruik van hyoscine bromhydrate i.p.v hyoscine butylbromide ernstige overdosering met agitatie, verwardheid, hallucinaties, monddroogte, accomodatiestoornissen. 8a Hoe werkt actieve kool? Bij het behandelen van een intoxicatie kan gebruik gemaakt worden van specifieke behandelingen. Deze technieken dienen ervoor om het vergif snel te elimineren of om zoveel mogelijk opgenomen vergif te neutraliseren. Adsorptie aan actieve kool is een eliminatie-techniek. Geactiveerde medicinale kool (Norit) is een fijn poeder met een zeer groot absorberend oppervlak (1g heeft absorptieopp. van 1000m2). Hierdoor wordt de gastro-intestinale absorptie van veel organische en anorganische stoffen beperkt. Actieve kool werkt vooral effectief als het voldoende snel en in grote hoeveelheid wordt toegediend (bij voorkeur binnen het uur toedienen in 1 enkele dosis). Het wordt gebruikt als suspensie in water (240 ml voor 20 g medicinale kool). De dosering is van 0.5 tot 1 g/kg lichaamsgewicht bij kinderen en 30 tot 50 g bij volwassenen. Actieve kool kan samen met een maagspoeling toegepast worden, bvb na het verwijderen van het eerste spoelvocht. (actieve kool adsorbeert aan het vergif waardoor verminderde GI absorptie van het vergif optreedt) 8b Leg het gebruik uit en de te nemen voorzorgen bij gebruik Actieve kool wordt gebruikt als suspensie in water (240 ml voor 20 g medicinale kool) in de dosering van 0.5 tot 1 g/kg lichaamsgewicht bij kinderen en 30 tot 50 g bij volwassenen. Actieve kool kan samen met een maagspoeling toegepast worden, bvb na het verwijderen van het eerste spoelvocht. Actieve kool is tegenaangewezen bij (voorzorgen bij gebruik): - verminderd bewustzijn, omdat het gebruik van actieve kool dan braken kan uitlokken. - intoxicaties met etsende stoffen omdat het endoscopisch onderzoek vrijwel onmogelijk maakt - wanneer er geen of matige adsorptie zal zijn van het product. De adsorptiecapaciteit van actieve kool is uiteenlopend, afhankelijk van de aard van het vergif en de herkomst van de actieve kool 9a Wat moet je doen bij blootstelling van de huid, slijmvliezen of ogen aan een giftige of irriterende stof? Lokaal inwerkende, bijtende stoffen zoals alkalien (KOH, NaOH, ammoniak), sterk alkalisch reagerende stoffen en zuren irriteren de huid, slijmvliezen en ogen. Deze stoffen kunnen eventueel leiden tot necrose van de cellen. Eerste hulp: - Onmiddellijk en landurig spoelen met water (15 min) - De oogleden goed opentrekken en weg spoelen van het niet aangetaste oog. Geen oogdruppels of –zalf aanbrengen. Een oogarts raadplegen als het ook na 1 uur nog rood of geirriteerd is. - Eventuele kleren van de huid verwijderen, behandelen zoals bij een brandwond. - Een grondige decontaminatie van de huid met water en zeep is van beland voor stoffen met een hoge huidresorptie (vb. Sommige pesticiden) - Neutralisatie van de bijtende stof door het wassen met een zakke base of een zwak zuur wordt afgeraden omdat dit een warmtereactie geeft. - Voor huidcontact met HF (gevelreinigers) bestaat een specifieke behandeling met calciumzouten. 9b Wat zal men u vragen bij een gesprek met het antigifcentrum? Het antigifcentrum staat onder voogdij van het ministerie van Volksgezondheid. 13 artsen en 1 apotheker staan 24u/24u ter beschikking om vragen i.v.m. vergiftigingen te beantwoorden. Als je belt naar het antigifcentrum zullen de volgende vragen worden gesteld: - Informatie over het slachtoffer: leeftijd, geslacht, gewicht - De naam van het product dat de vergiftiging veroorzaakt heeft (houdt verpakking bij de hand) - De hoeveel van het ingenomen of gemorst product - Eventuele symptonen van het slachtoffer - De omstandigheden: wanneer, hoe en waar het is gebeurd 9c Wat is het telefoonnummer? 070-245245 10 Geef een overzicht van de verschillende fases bij de ontwikkeling van een GM Preklinische testen: in vitro/ex vivo Sneller resultaat dan met dierproeven meer kosten-effectief focus op mutageniciteit (b.v. Ames bioassay; een product dat bacterieel mutageen is, is mogelijks een carcinogeen voor zoogdieren) Geen vervangmiddel voor dierproeven Biedt enkel ondersteunende informatie bij regulatieproces Worden gebruikt om de metabolisatiepathways in de mens te voorspellen die verschillend kunnen zijn van die in proefdieren. Gebruik van in vitro cellijnen die de belangrijkste humane geneesmiddelmetaboliserende enzymen kan helpen nieuwe metabolieten in de mens te voorspellen die dierstudies niet aan het licht zouden brengen. In vitro gegevens kunnen ingediend worden als aanvulling tot traditionele absorptie, distributie, metabolisme, en excretie (ADME) studies Dierproeven keuze van species in sommige gevallen zijn niet-humane primaten vereist diermodelen voor aandoeningen transgene dieren Klinische testen: Studies in mensen dienen in drie fasen uitgevoerd te worden voor MAA. Studies in mensen zijn noodzakelijk omdat ≥ 50% van de meest voorkomende bijwerkingen (b.v. depressie, maagpijn, hoofdpijn, oorsuisen) niet kunnen vastgesteld worden in proefdierstudies. bescherming van de rechten van deelnemers aan studies! • • vóór start fase I: goedkeuring door regulerende overheid en door ethisch comité bij elk substantial amendment en/of adverse event en/of elke trigger die de veiligheid van de patiënt in het gedrang kan brengen (ook gebrek aan efficaciteit bvb ...) rapportering aan regulerende overheid of ethisch comité die dan kunnen bijsturen (volgen dus lopende klinische studies permanent op) fase I (meestal gezonde personen) beperkte schaal studies om PK en tolerantie na te gaan, meestal in gezonde vrijwilligers, o.a. eenmalige dosis, dosisescalatie en short term herhaaldelijke doseringsstudies fase II (kleine groep patienten) beperkte schaal proeven in patienten teneinde de preliminaire doeltreffendheid and neveneffecten profiel te evalueren fase III (groter klinische testen) • • • • • • • • • Bij voorkeur “double blind”, randomised controlled trials (RCT’s) “Note for guidance” of “points to consider” van de CHMP: sponsor moet deze volgen tenzij solide verantwoording kan geleverd worden Versus placebo wanneer geen stevig gevestigd pharmacologisch alternatief voorhanden is Wanneer een degelijk geneesmiddel bestaat: versus dit geneesmiddel, in een non-inferiority of superiority of add-on design double blind, randomised controlled trials (RCT) X versus placebo X versus A en statistisch plan om aan te tonen dat X >A X versus A en statistisch plan om aan te tonen dat X niet < A X+A versus A, om aan te tonen dat X+A>A De sponsor dient zijn dossier in bij de registratie-autoriteit (meestal bij Emea (European Medicines Agency), met de resultaten van de 3 luiken: quality, preclinical and clinical, met de bedoeling een voldoende overtuigende quality, safety and efficacy te kunnen garanderen en een MAA te verkrijgen. • MAA marketing authorisation approval European procedure • – Centralised procedure – MRP, Mutual Recognition Procedure National procedure Postmarketing surveillance of fase IV (farmacovigilantie) zeldzame en potentieel ernstige nevenwerkingen komen vaak pas tot uiting na blootstelling van zeer vele patiënten, dus na MA ↓ nood aan registratie van bijwerkingen (en evt. terugtrekken MA vb. rofecoxib) spontaan rapporteren van ongewone of nog onbekende bijwerkingen door artsen en apothekers aan het Nationaal Centrum voor Geneesmiddelenbewaking met de “gele fiches” uit het Gecommentarieerd Geneesmiddelen-repertorium en de Folia Pharmacotherapeutica Als een product aan de definitie van een geneesmiddel voldoet moet er een circuit doorlopen worden: registratie, controle op fabricage, prijsbepaling, doorzichtigheid en terugbetaling, en geneesmiddelenbewaking. In Belgie moeten geneesmiddelen die op de markt gebracht willen worden minstens 2 administratieve procedures doorlopen: registratie en prijsbepalingsprocedure. 1) REGISTRATIE:. registratiedossier wordt ingediend, bestaat uit 4 grote delen: 1) Administratief deel 2) Gegevens over de kwaliteit: volledige samenstelling(kwalitatief/kwantitatief), fabricagemethode, analyse van de bestanddelen en het afgewerkte geneesmiddel, stabiliteit. 3) Gegevens over de veiligheid: onderzocht a.d.h.v. pre-klinische en non-klinische testen. Pre-klinische testen zijn in vitro testen die gevolgd worden door in vivo testen. Er wordt gekeken naar de farmokinetiek (wat doet het lichaam met product), de farmacodynamiek (wat doet product met lichaam) en de toxicologische eigenschappen van potentieel product. 4) Gegevens over de doeltreffendheid: pre-klinische testen brengen niet alle risico’s aan het licht ook klinische testen uitgevoerd, bestaan uit 3 fasen: -Fase I: beperkte schaal studies. Meestal in gezonde vrijwilligers. Farmacokinetiek en tolerantie worden nagegaan. (acute en subacute toxiciteit a.h.v verschillende toegediende dosissen) -Fase II: therapeutische verkenning. Op beperkte schaal proeven uitvoeren om doeltreffendheid en neveneffectenprofiel te evalueren. -Fase III: therapeutische bevestiging. Proeven op grote schaal uitvoeren om zo de veiligheid en de doeltreffendheid na te gaan in grote patiëntenpopulaties. Studies berusten bij voorkeur op ‘Double blind randomised controlles trials’: de patiënten en artsen weten niet welke patiënten effectief het geneesmiddel toegediend krijgen, sommigen krijgen placebo’s. hierna gaat men de placebogroep (of een bestaand farmacologisch alternatief) vergelijken met nieuwe geneesmiddel. -Fase IV: geneesmiddel is op de markt, men kijkt naar zeldzame neveneffecten bij langdurige inname (iets dat niet met de andere testen kan worden aangetoond). Indienen van dit dossier kan via de Nationale registratieprocedure (product in 1 lidstaat) of via de Europese registratieprocedure. Op Europees niveau zijn er 3 nieuwe procedures uitgewerkt: de Centrale procedure, de procedure voor wederzijdse herkenning en de decentrale procedure. 2) PRIJSBEPALING EN TERUGBETALING 2.Prijsbepaling en terugbetaling: registratiehouder dient registratiedossier in met vooropgestelde prijs bij de Prijzencommissie voor Farmaceutische Specialiteiten, deze brengen adivies uit bij de Minister van Economische zaken. Minister moet binnen 90 dgn de maximumprijs meedelen aan de firma. Dit is de prijsbepaling. Daarna volgen nog 90 dgn waarbij de Commissie Tegemoetkoming Geneesmiddelen een positionering doet en de Minister van Ec. Zaken de terugbetaling beslist bij terugbetaalde specialiteiten(180 dgn in totaal). Bij de niet-terugbetaalde specialiteiten: voorschriftplichtig registratiehouder dient dossier in en Minister van Economie beslist over een prijs binnen 30 dagen, bij niet-voorschriftplichtig-->60 dgn. Bij homeopathie: registratie door speciale commissie, worden niet vergoed door RIZIV. Bij vitaminen, mineralen, oligo-elementen: als deze een minimum of maximumhoeveelheid van een bepaalde voedingstof bevatten vallen onder wet van voedingswaren. Als de hoeveelheden overschreden worden registratie als geneesmiddel. Bij planten: zelfde principe als voor vitaminen. Registratie als geneesmiddel kan via volledig dossier of vereenvoudigde registratie (plant staat op een lijst) Generieken: =witte producten: afwijkende vorm van registratie. Sneller. Zodra het octrooi van het origineel geneesmiddel is vervallen kan het generisch geneesmiddel op de markt gebracht worden. Op het ogenblik van aanvaarding van terugbetaling dient het generisch GM 30% goedkoper te zijn dan het originele product. Op ogenblik van uitkomen van generisch middel wordt het origineel ook met 30% minder terug betaald t.o.v voor het uitkomen van het generiek. Dit wordt geregeld via het referentieterugbetalingssysteem het voorschrijven van generische GM wordt zo bevorderd, remgeld voor de patient zal lager liggendraagt bij aan goede zorg. Definitie van een geneesmiddel? ‘’ELKE ENKELVOUDIGE OF SAMENGESTELDE SUBSTANTIE, AANGEDIEND ALS HEBBENDE THERAPEUTISCHE OF PROFYLACTISCHE EIGENSCHAPPEN MET BETREKKING TOT ZIEKTEN BIJ DE MENS OF DIER.’’ ‘’ELKE ENKELVOUDIGE OF SAMENGESTELDE SUBSTANTIE DIE AAN EEN MENSE OF EEN DIER TOEGEDIEND KAN WORDEN TEN EINDE EEN MEDISCHE DIAGNOSE TE STELLEN OF OM ORGANISCHE FUNCTIES BIJ MENS OF DIER TE HERSTELLEN, TE VERBETEREN OF TE WIJZIGEN.’’ THE END ;)
