Farmacologie en interacties van
oncolytica
“Een achtergrond, hoe te managen en een focus op TKIs”
Roelof van Leeuwen, ziekenhuisapotheker
10e Nascholing Hematologie, 24 maart 2017
Wie ben ik?
§ Roelof van Leeuwen
§ Ziekenhuisapotheker Oncologie
§ Postdoc Lab Translationele Farmacologie, Erasmus MC
(http://www.erasmusmc.nl/interne_oncologie/research/research_groups/personalized.medicine/)
§ Onderzoekslijnen:
§ (Drug-drug) interactie studies
§ Lifestyle studies
§ Mechanistische pharmacokinetische, –dynamische, and genetische studies
§ Personalized dosing strategies
Inhoud presentatie
§ Farmacologie:
§ Wat is farmacokinetiek?
§ Wat is farmacodynamiek?
§ Wat is een geneesmiddelinteractie?
§ Gnm-interacties in de oncologie, focus op TKIs
§ Discussie en aanbevelingen
INTERACTIEF SVP!
Vuistregels!
§ Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het
geneesmiddel
§ Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel met het
lichaam
Wat is farmacokinetiek?
§ Farmacokinetiek beschrijft wat het lichaam doet met een
geneesmiddel
Vuistregel: “ADME principe”
A: absorptie: opname in het lichaam
D: distributie: verdeling in het lichaam
M: metabolisme: omzetting in het lichaam
E: eliminatie: uitscheiding uit het lichaam
A: absorptie
§ Absorptie beschrijft hoe een geneesmiddel opgenomen
wordt in de bloedbaan
§ Biologische beschikbaarheid:
§ % van het toegediende geneesmiddel dat de circulatie bereikt
§ Wat is BB van IV?
§ Range oraal?
§ Afhankelijk van o.a.:
§ Eigenschappen geneesmiddel (oplosbaarheid)
§ Gnm. genomen met eten of nuchter
§ Interactie met andere geneesmiddelen
§ Hoe gaat dat nu?
Absorptie schematisch
D: distributie
§
§
§
§
Distributie: hoe verdeelt het geneesmiddel zich over het lichaam
Hoe gaat dat?
Distributie wordt uitgedrukt in verdelingsvolume (Vd)
Verdeling in het lichaam afhankelijk van:
§ O.a. soort geneesmiddel
§ Vuistregel Vd:
§ Waterminnende geneesmiddelen hebben een klein verdelingsvolume
§ Vetminnende geneesmiddelen hebben een groot verdelingsvolume
M: metabolisme
§ Metabolisme: hoe zet het lichaam een geneesmiddel om
§ Chemische omzetting in het lichaam (biotransformatie)
naar wateroplosbare metabolieten
§ Waarom wateroplosbare metabolieten?
§ Voornamelijk in de lever (chemische fabriek v.h. lichaam!)
§ Waar nog meer?
§ Hierbij ontstaan metabolieten (werkzaam of onwerkzaam)
Metabolisme
§ Metabolisme voornamelijk in lever door leverenzymen
(Cytochroom P450 of CYPs)
§ Afhankelijk van:
§ Genetische variatie
§ Snelle omzetters: lage bloedspiegel, ê effect
§ Gewone omzetters: gemiddelde bloedspiegel, = effect
§ Trage omzetters: hoge bloedspiegel, é effect
§ Geneesmiddelinteracties!
§ Leverfunctie(stoornis)?
E: excretie
§ Excretie: de hoeveelheid geneesmiddel per tijdseenheid dat door
het lichaam uitgescheiden wordt
§ Excretie wordt uitgedrukt in klaring (Cl) en halfwaardetijd (t½)
§ Excretie afhankelijk van:
§ Leeftijd (neemt af bij ouder worden)
§ Nierfunctie(stoornis)
§ Leverfunctie (waarom?)
§ Uitscheiding voornamelijk via nieren
“Dingetjes” om te onthouden!
§ Wanneer is spiegel opgebouwd?
§ vuistregel: 4x t½
§ Wanneer is geneesmiddel uit het bloed?
§ vuistregel: 4x t½
Vuistregels!
§ Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het
geneesmiddel
§ Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel
met het lichaam
Wat is farmacodynamiek?
§ Farmacodynamiek beschrijft wat het geneesmiddel doet
met het lichaam
Het beschrijft:
A: Effect
B: Bijwerkingen/Toxiciteit
A: Effect
§ Wat voor (genezende) werking heeft het geneesmiddel op het lichaam
§ Sleutel en het slot principe
§ Agonisten (faciliteert effect)
§ Antagonisten (remt effect)
§ Effects afhankelijk van:
§ Receptor affiniteit
§ Soort binding aan receptor
§ Principe chemo schema (ABVD of CHOP)?
B: Bijwerkingen en toxiciteit
§ Wat voor bijwerkingen heeft het geneesmiddel in het lichaam
§ Sleutel- en het slot principe
§ Bijwerkingen afhankelijk van:
§ Receptor affiniteit
§ Soort binding aan receptor
§ Selectiviteit!
§ Voorbeeld: chemotherapie
§ Middel met hoge affiniteit maar weinig selectiviteit
§ Effect is groot: dood van kankercellen
§ Maar weinig selectief dus …..?
Wat is een geneesmiddelinteractie?
§ Definitie: een geneesmiddel interactie is een
wisselwerking tussen een combinatie van geneesmiddelen
die kan leiden tot een verandering in effect en
bijwerkingenprofiel
§ Een geneesmiddelinteractie kan:
§ Farmacokinetisch en farmacodynamisch van aard zijn
§ Leiden tot meer/minder effect/bijwerkingen
§ Focus op TKIs
Waarom focus op orale (“targeted”) TKIs?
§ Veel gebruikt in de (hemato)-oncologie
§ Komen er steeds meer voor steeds meer indicaties
Groot gebruikersgemak, maar zorgt voor nieuwe uitdagingen:
§ Hebben smalle therapeutische breedte en ernstige toxiciteit!
§ Farmacokinetiek (Intraveneus vs. Oraal)
§ Geneesmiddelinteracties betreffende absorptie krijg je erbij
§ Voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4
§ Worden i.t.t. conventionele (IV) oncolytica chronisch gebruikt
§ Concluderend: TKIs zijn een kracht om rekening mee te houden!
Te bespreken geneesmiddel interacties?
§ Absorptie interacties (MZRs)
§ Metabole interacties (CYP3A4)
§ QT-interacties
§ Kruiden- en lifestyle interacties
Absorptie interacties met MZRs (achtergrond))
§ Geneesmiddel moet eerst oplossen in water voor absorptie
§ Oplosbaarheid afhankelijk van maag pH (het “pH-effect”)
§ Geladen vorm lost goed op, ongeladen minder!
§ Basen zijn geladen (en dus beter oplosbaar) in zuur milieu
§ TKIs zijn basen!
§ PPIs verhogen pH van 1→4
§ pH van 1→4 → Oplosbaarheid TKI ↓ → Bloedspiegel TKI ↓
§ Vb. Dasatinib + Maagzuurremmer → Bloedspiegel Dasatinib 43%↓
Absorptie interacties met MZRs (achtergrond)
§ Alle TKIs hebben een “pH effect”
§ Interactie potentie TKI + PPI hangt af van eigenschappen TKI
§ Per TKI te beoordelen
Stof
PPI
AUC
Cmax
Imatinib
Omeprazol 40mg
<->
<->
Dasatinib
Omeprazol 40mg
↓43%
↓42%
§ Hoe te managen?
§ Op basis van theorie
§ Zure drank
Management op basis van theorie!
Op basis van theorie!
§ Maagzuurremmer verhogen de maag pH niet 24u
§ Het duurt even voordat het werkt, venster gebruiken
§ Tijden splitsen? Neem TKI twee uur voor maagzuurremmers
§ Ante noctem?
§ Maar wat bij 2dd PPI?
§ 24u pH verhoging
§ Wat te doen?
Hunfeld et al. Aliment Pharmacol Ther. 2012
Management COLA-study
§ Cola brengt mogelijk de oplossing….?
§ Coca-Cola Classic heeft pH=2 (geen diet coke!)
§ Kan Cola het effect van de maagzuurremmer tijdelijk opheffen?
§ COLA-study
§ Crossover studie, twee armen
§ Erlotinib (alleen) + Water/Coca-Cola Classic
§ Erlotinib + PPI
+ Water vs. Coca-Cola Classic
§ Eindpunten: bloedspiegel Erlotinib
Resultaten, bloedspiegels
§ 28 patiënten
§ Bloedspiegel:
§ Effect erlotinib alleen marginaal (9%, P=0,03)
§ Erlotinib + maagzuurremmer aanzienlijk (39%↑, P=0,004)
§ Effect maagzuurremmer op TKI bijna gedecimeerd
Van Leeuwen, J Clin Oncol 2016
Wanneer nu wat?
§ 1dd PPI
§ Tijden splitsen en Cola
§ 2dd PPI
§ 24u pH verhoging
§ Tijden splitsen niet mogelijk?
§ Cola enige optie
§ Cave! Andere geneesmiddelen!
Nuances proton pomp remmers
§ Pantoprazol
§ Pantoprazol remt P-gp en BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
§ Alle TKIs gemetaboliseerd via P-gp en BCRP
§ Voorbeeld Imatinib
§ + (Es)omeprazol → Effect imatinib
↔ (FDA assessment report)
§ + Pantoprazol
40%↑ (Oostendorp et al, 2009)
→ Effect Imatinib
§ Pantoprazol switchen naar (es)omeprazol bij TKI gebruik
Metabolisme (CYP 3A4 en -2D6)
TKIs CYP
gevoelig!
(Van Leeuwen et al. Lancet Oncol 2014)
Metabolisme (CYP3A4); management
§ TKIs zeer CYP gevoelig, vooral CYP3A4
§ Bij combinatie CYP remmer/induceren + TKIs:
§ CYP3A4-remmer (Ketoconazol)→ hogere spiegel TKI (bijwerkingen)
§ CYP3A4-inducer (Rifampicine)→ lager spiegel TKI (ineffectief)
§ Voorbeeld:
§ Dasatinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4
§ I.c.m. CYP3A4 remmer ketoconazol bloedspiegel stijgt met 256%
§ I.c.m. CYP 3A4 inducer rifampicine bloedspiegel daalt met 82%
§ Actie vereist!
Afhandeling metabole interacties
§ Kant en klaar advies FDA/EMA assessment report
In de praktijk:
1. Switch comedicatie, doses TKI zoveel mogelijk handhaven
2. Switch niet mogelijk dan advies geven:
§ KNMP Kennisbank geeft vaak kant en klaar advies (https://kennisbank.knmp.nl/)
§ Wanneer geen kant en klaar advies → extrapoleren i.o.m. apotheker
§ “Screen for toxicity of efficacy” geen optie (vraag duidelijk advies)
Farmacodynamische interactie (QT-interactie)
§ QT-interval verlenging kan leiden tot TdP en “sudden heart death”
§ Sommige NIBs kunnen QT-interval verlengen
§ Bij combinatie van QT-verlengers effect additief/synergistisch
§ Voorbeeld:
§ Patiënt met Nilotinib
§ Patiënt krijgt ook nog Sotalol, probleem?
§ Patiënt krijgt nu ook Ketoconazol, probleem?
§ Zeldzaam maar zeer ernstig
§ Opletten dus: geldt ook voor anti-emetica (domperidon)
Kruiden geneesmiddelen
§ Zonder recept te verkrijgen bij drogist, vele kruiden beïnvloeden oncolytica
Irinotecan 42%↓
§ St. Janskruid meest potent en best onderzocht
§ Populair: Wiet olie, kurkuma……
§ Effect op oncolytica vaak niet aangetoond
§ Algemeen advies: voorzichtigheid is geboden!
Naast geneesmiddel interacties
(helaas) ook nog…
Effecten van:
§ Lifestyle (roken, eten)
§ Chronofarmacologie
§ OTC geneesmiddelen (domperidon)
Polyfarmacie en kanker
§ Kankerpatiënten geen uitzondering
§ Gemiddeld 5 (0-22) geneesmiddelen per patiënt
Polyfarmacie en kanker
§ Kankerpatiënten vaak polyfarmacie patiënten
§ Kankerpatiënt loopt vaak bij meerdere dokters (communicatie…)
§ Geneesmiddelgebruik en levensverwachting (statines?)
§ Kijk kritisch naar rationale per geneesmiddel!
§ Conclusie: polyfarmacie een probleem onder oncologiepatiënten.
§ Medicatiereview en sanering vaak mogelijk/nodig!
§ Wie gaat dit doen?
Conclusie en aanbevelingen
§ Interacties in de oncologie krijgen inmiddels de aandacht die ze
verdienen, in samenwerking zit de kracht!
§ De oplossing is vaak makkelijker dan je denkt (Cola….)
§ Farmacokinetiek oncolytica afhankelijk van zeer veel factoren!
§ Wordt het niet te lastig om dit allemaal in de hand te houden?
§ Toekomst: TDM in de oncologie wordt een must!
Vragen?
@mail: r.w.f.vanleeuwen@erasmusmc.nl
Lab Translationele Farmacologie
